Interacțiuni ascunse ale receptorilor ar putea explica eșecurile trecute ale medicamentelor pentru tulburări cerebrale
Receptorii metabotropici ai glutamatului, ținte terapeutice importante, dar dificile, interacționează într-o varietate surprinzătoare cu proteinele lor principale de reglare, potrivit unor noi studii conduse de cercetători de la Weill Cornell Medicine. Descoperirile reprezintă un pas major în înțelegerea acestor receptori și a modului în care pot fi vizați eficient pentru tratarea unor afecțiuni precum epilepsia, depresia și tulburările de anxietate.
Receptorii metabotropici ai glutamatului (mGluR) se găsesc pe celulele din întregul organism și sunt deosebit de importanți ca modulatori ai sinapselor din creier. Companiile farmaceutice au încercat de mult timp să îi vizeze pentru tratarea unei game de tulburări neurologice și psihiatrice. Aceste eforturi nu au atins așteptările, în parte pentru că activitatea mGluR este reglată în mod natural de proteine numite beta-arrestine, într-un mod care nu a fost bine înțeles.
În studiile publicate pe 10 septembrie în Nature Communications, cercetătorii au pus bazele unei înțelegeri mult mai bune a acestor receptori, dezvăluind și vizualizând o mare varietate de interacțiuni mGluR-beta-arrestină. Rezultatele ar trebui să ajute cercetătorii să înțeleagă mai bine de ce unele medicamente anterioare care vizau mGluR au eșuat și cum medicamentele viitoare ar putea viza acești receptori mai eficient.
„Aceste descoperiri sunt punctul culminant al anilor de muncă pentru a caracteriza această diversitate uimitoare a interacțiunilor mGluR-arrestină — o diversitate care sugerează multă complexitate în modul în care acești receptori sunt reglați și indică noi oportunități pentru a-i viza precis cu medicamente”, a declarat dr. Joshua Levitz, autorul senior al studiului, profesor de biochimie și biofizică la Weill Cornell Medicine. Primul autor al ambelor studii a fost dr. Dagan Marx, fost cercetător postdoctoral în laboratorul Levitz.
O imagine de reglare mai complexă
Receptorii metabotropici ai glutamatului aparțin unei clase mari de receptori numiți receptori cuplați la proteina G (GPCR). Cercetătorii credeau cândva că beta-arrestinele reglează și inhibă semnalizarea GPCR în moduri relativ simple și similare pentru toți membrii acestei clase. Cu toate acestea, studii recente, inclusiv cele ale laboratorului Levitz, au început să contureze o imagine mai complexă a acestor interacțiuni. În general, cercetătorii au ajuns să recunoască faptul că detaliile fizice precise ale interacțiunilor GPCR-beta-arrestină și efectele lor asupra celulelor sunt încă neclare pentru o proporție substanțială a acestor receptori, inclusiv mGluR.
Levitz și echipa sa au folosit microscopie electronică, simulări de dinamica moleculară și o nouă metodă de captare a moleculelor individuale pe care au dezvoltat-o pentru a descoperi o varietate neașteptată de cuplări între beta-arrestine și mGluR. Rezultatele au clarificat detalii importante pentru proiectarea viitoare a medicamentelor, arătând, de exemplu, cum diferite subtipuri de mGluR pot forma complexe cu un număr diferit de subtipuri de beta-arrestină, în diverse orientări și cu diferite tipuri de interacțiuni intermoleculare.
„În esență, am catalogat diversitatea moleculară a acestor complexe, pentru că dacă nu știi ce complexe sunt posibile, nu poți să știi cum să le vizezi”, a spus Levitz.
Structura indică o țintire selectivă
Experimentele s-au concentrat pe un subtip de mGluR, mGluR8, despre care se știe că este implicat în reglarea normală a anxietății în creier, deși cercetătorii consideră că structura sa este și larg reprezentativă pentru familia mGluR. Cel mai important, o structură tridimensională a mGluR8 a oferit prima imagine de înaltă rezoluție a unui complex activ mGluR/beta-arrestină, furnizând un model fundamental pentru viitoarele lucrări mecanistice și de dezvoltare a medicamentelor. În special, cercetătorii ar dori să poată viza mGluR fără a declanșa creșteri ale legării beta-arrestinei — creșteri care ar desensibiliza receptorii la tratamentul medicamentos.
„Structurile pe care le-am determinat în aceste studii sugerează că această abordare ar fi posibilă”, a spus Levitz.
Detalii de publicare
Dagan C. Marx et al, Configurational diversity of metabotropic glutamate receptor complexes with beta-arrestins, Nature Communications (2026).
Dagan C. Marx et al, Structural basis of active state coupling of metabotropic glutamate receptor 8 to beta-arrestins, Nature Communications (2026).
