Polimerii antimicrobieni – o posibilă nouă clasă de antibiotice
Cercetătorii de la Stanford School of Engineering au folosit inteligența artificială pentru a căuta printre milioane de molecule de tip polimer candidate care să imite mecanismele prin care peptidele antimicrobiene distrug bacteriile. Rezultatele au fost publicate în revista Matter.
Peptidele antimicrobiene sunt proteine scurte prezente în organismul uman care pot ucide bacteriile la contact, iar bacteriile nu par să dezvolte rezistență la ele. Producerea lor la scară largă este însă dificilă: au o durată de viață scurtă și sunt costisitor de sintetizat.
Noua abordare se bazează pe polimeri – molecule lungi, sub formă de lanț – mai ușor și mai ieftin de sintetizat decât peptidele, care nu se degradează ușor și ar putea fi distribuiți global, inclusiv în comunități cu resurse limitate. Polimerii sunt și „super siguri”, a adăugat Eric Appel, profesor de știința materialelor și autor principal al studiului.
„Peptidele antimicrobiene sunt capabile din punct de vedere chimic să se apropie foarte mult de membrana celulară și să o distrugă, ucigând bacteria”, a explicat Shoshana Williams, fostă studentă la chimie la Stanford Engineering. „Important, nu au nevoie să intre în celulă pentru a funcționa, așa cum ar face un medicament tipic.”
Cheia evitării rezistenței constă în faptul că aceste molecule noi folosesc o cale fizică, nu biochimică, pentru a ataca bacteria. „Peptidele permeabilizează microbii… literalmente fac găuri în membrana celulară pentru a-i ucide”, a declarat Appel. „Este mult mai greu pentru o bacterie să își schimbe întreaga structură lipidică a membranei sau sarcina electrică a suprafeței decât să învețe să respingă un medicament chimic.”
Echipa a construit o bibliotecă de 1,7 milioane de polimeri candidați, un număr prea mare pentru investigație manuală, și a dezvoltat un model computațional care prezice proprietățile chimice ale polimerilor pe baza structurilor lor și identifică moleculele cu caracteristici antimicrobiene similare peptidelor. Datelor despre polimeri sunt însă rare, spre deosebire de cele despre peptidele antimicrobiene.
„Setul de date privind polimerii antimicrobieni nu era nici pe departe suficient de mare”, a spus Williams. „Cu intuiția unui chimist, am pivotat către antrenarea pe proprietățile chimice ale peptidelor antimicrobiene mai întâi și am aplicat acele cunoștințe polimerilor. A funcționat!”
Pentru a depăși lipsa datelor, echipa a folosit o strategie contraintuitivă bazată pe incertitudine. Au cerut mai multor modele să prezică ce polimeri ar performa cel mai bine, dar în loc să accepte moleculele asupra cărora majoritatea modelelor erau de acord, au analizat doar zonele cu cea mai mare dezacord între modele. Au sintetizat cei 20 de candidați cei mai disputați și au testat rezultatele, alimentând datele înapoi în modele.
„În acest punct, aveam un sistem mult mai robust, capabil să selecteze cele mai bune rezultate dintre polimerii din bibliotecă”, a spus Williams. „Saltul intelectual principal a fost antrenarea pe datele peptidelor antimicrobiene mai întâi și apoi folosirea acestor date pentru a face predicții despre polimeri, o clasă complet diferită de molecule”, a explicat Appel.
Cu instrumentul AI mai robust, echipa a restrâns lista la doar 10 candidați, care au fost sintetizați și testați. În testele pe bacteria E. coli, toți cei 10 au performat peste așteptări, iar unul s-a dovedit deosebit de eficient împotriva biofilmurilor – comunități microbiene dificil de tratat cu antibiotice convenționale. „Acești 10 candidați sunt printre cei mai potenți polimeri antimicrobieni raportați vreodată, din câte știu”, a spus Williams.
Dincolo de demonstrația de concept, cercetătorii consideră că sistemul ar putea fi eficient în proiectarea de medicamente specifice microbilor. Au testat abordarea în principal pe E. coli, din clasa bacteriilor Gram-negative, care include salmonella și holera. „Nu am avut o nouă clasă de antibiotice împotriva Gram-negativelor de zeci de ani”, a subliniat Williams. „Dar funcționează și împotriva bacteriilor Gram-pozitive, precum Staphylococcus aureus.”
Appel își imaginează proiectarea de polimeri antibiotici personalizați care ucid doar tulpinile bacteriene cauzatoare de infecție, lăsând țesutul uman și bacteriile benefice intacte. „Chiar avem nevoie de medicamente mai bune”, a concluzionat Appel. „Acest proces nou deschide o cale promițătoare către identificarea de antibiotice noi care acționează în moduri diferite pentru a trata infecții grave și complicate și pentru a combate rezistența.”
