Un solvent folosit de un secol, transformat într-un reactiv pentru sinteza eficientă a amidelor
Legăturile amidice sunt esențiale în biologie, medicină și chimia materialelor. Legăturile peptidice, o clasă de legături amidice, unesc aminoacizii pentru a forma proteine. Legăturile amidice sunt de asemenea importante în medicamente și polimeri, iar sinteza lor eficientă rămâne o preocupare centrală a chimiei verzi.
Majoritatea metodelor practice de sinteză a amidelor necesită reactivi de cuplare pentru a activa acizii carboxilici înainte ca aceștia să poată reacționa cu aminele pentru a forma amide. Totuși, mulți dintre reactivii folosiți în mod obișnuit pot fi corozivi sau toxici, eliberează subproduse periculoase și generează cantități mari de deșeuri, ceea ce creează dificultăți pentru sinteza la scară largă. Un reactiv de cuplare ideal ar fi rentabil și stabil și ar produce doar subproduse inofensive, ușor de eliminat.
Dichlormetanul, folosit ca reactiv de cuplare
O echipă de cercetare condusă de Sunwoo Lee, profesor în Departamentul de Chimie de la Universitatea Națională Chonnam din Coreea de Sud, a folosit dichlormetanul ca reactiv de cuplare pentru sinteza directă a legăturii amidice din acizi carboxilici și amine.
„Dichlormetanul este un solvent utilizat frecvent în multe procese chimice”, a declarat Lee. „În acest studiu, prezentăm aplicarea cu succes a acestui solvent comun pentru a facilita formarea eficientă și scalabilă a legăturii amidice.”
Studiul este publicat în Journal of the American Chemical Society.
Intermediari activați și condiții de reacție
Cercetătorii au descoperit că, în condiții bazice, carboxilații pot ataca dichlormetanul printr-o reacție SN2, generând intermediari reactivi de tip ester clorometilic. Acești intermediari pot suferi apoi o substituție acilică cu aminele pentru a produce amide.
Folosind acid benzoic și benzilamină ca substraturi model, cercetătorii au optimizat condițiile de reacție. Rezultatele inițiale au arătat că folosirea carbonatului de sodiu ca bază, a dichlormetanului ca reactiv de cuplare și a dimetilsulfoxidului ca solvent a permis formarea amidei dorite cu un randament bun.
Eficiența și reproductibilitatea optime au necesitat o temperatură de 80 °C, un timp de reacție de 12 ore și un exces de amină.
Randamente farmaceutice și loturi mai mari
Experimentele suplimentare au arătat că metoda a funcționat pentru o gamă largă de acizi carboxilici și amine. Cercetătorii au sintetizat două amide farmaceutice folosind această abordare: agentul antiaritmic procainamidă, cu un randament de 92%, și antidepresivul moclobemidă, cu un randament de 76%.
Echipa a folosit de asemenea abordarea pentru sinteza directă, într-o singură etapă, a amidelor din acizi carboxilici și bicarbonat de amoniu.
Cercetătorii au demonstrat scalabilitatea metodei într-o reacție care a folosit 100 de milimoli de acid 4-clorobenzoic și 2-morfolinoetanamină, producând peste 20 de grame de moclobemidă cu o puritate mai mare de 99%.
Căi concurente și deșeuri de reactiv
Studiile mecanistice au relevat că reacția are loc în principal atunci când intermediarul carboxilat atacă dichlormetanul, producând un ester activat prin substituție SN2. O cale concurentă generează un intermediar metilen-bis(carboxilat), care poate suferi de asemenea aminoliză și poate participa la un transfer acilic suplimentar.
„Evitând mulți reactivi de cuplare stoechiometrici convenționali și reducând deșeurile provenite din reactivii de cuplare, abordarea noastră demonstrează că dichlormetanul poate oferi o alternativă practică și scalabilă pentru sinteza amidelor”, a declarat Lee.
Detalii de publicare
Nithin Pootheri și colaboratorii, „Reappraising Dichloromethane: Uncovering a Hidden Coupling Reagent for Activating Carboxylic Acids in Direct Amide Synthesis”, Journal of the American Chemical Society (2026). DOI: 10.1021/jacs.6c05971
