Nanoparticulele modificate genetic sporesc sensibilitatea gliomului la radioterapie
Gliomurile reprezintă o cauză majoră de decese cauzate de cancer în rândul adulților tineri. Aproximativ 7.000 de pacienți sunt purtători ai unei mutații genetice frecvente care afectează enzima izocitrat dehidrogenază 1. Această enzimă mutată, denumită mIDH1, poate produce o moleculă capabilă să reprogrameze atât celulele tumorale, cât și mediul în care acestea se dezvoltă.
Molecula, cunoscută sub numele de 2-hidroxiglutarat, poate circula în sânge și poate reprograma celulele imunitare din măduva osoasă. Deși există inhibitori aprobați de FDA care pot bloca producția de 2-hidroxiglutarat, aceste tipuri de gliomuri pot recidiva și, atunci când se întâmplă acest lucru, devin incurabile.
Într-un studiu nou publicat în Nature Communications, cercetătorii de la Universitatea din Michigan au descoperit o nouă cale care sensibilizează gliomurile mIDH1 la radiații, atât în celulele de gliom mIDH1 umane și murine, cât și în modele animale.
„Acest tip de tumoră afectează pacienți tineri ai căror sistem imunitar poate lupta împotriva gliomului”, a declarat Maria Castro, Ph.D., profesor de neurochirurgie și membru al Centrului de Cancer Rogel. „Cu toate acestea, tumora continuă să crească lent și poate recidiva, ceea ce subliniază necesitatea unor tratamente noi.”
Pentru studiu, echipa a dezvoltat modele murine cu gliomuri care prezentau mutația mIDH1 și semănau cu boala umană. Folosind aceste modele și celule de gliom mIDH1 umane obținute din biopsii chirurgicale, cercetătorii au descoperit că calea autofagiei era intensificată. Această cale ajută la curățarea mediului intern al celulei. De asemenea, au constatat că celulele de gliom mIDH1 erau rezistente la radioterapie, una dintre procedurile standard de tratament pentru pacienți.
„Aceste tumori cresc lent pentru că autofagia lor crescută le ajută să-și curețe deșeurile celulare mai eficient”, a declarat Castro. „De asemenea, au capacități sporite de reparare a ADN-ului. De aceea nu răspund la radioterapie, care acționează prin țintirea ADN-ului.”
Țintirea gliomurilor cu nanoparticule
Țintirea căilor de semnalizare în gliomuri prin chimioterapie a fost dificilă deoarece majoritatea medicamentelor disponibile nu pot traversa bariera hemato-encefalică. Inhibitorii actuali ai autofagiei se confruntă cu aceeași problemă și provoacă mai multe efecte secundare.
Pentru a rezolva această problemă, echipa a dezvoltat nanoparticule care pot fi injectate în fluxul sanguin. Aceste nanoparticule au reușit să ajungă la tumoră și să livreze ARN-uri mici capabile să blocheze calea autofagiei.
„Împachetarea ARN-urilor mici în nanoparticule este o modalitate inovatoare de a asigura că încărcătura medicamentoasă poate traversa eficient în tumorile cerebrale”, a declarat Joerg Lahann, Ph.D., profesor universitar Wolfgang Pauli de inginerie chimică. „Odată ajunse acolo, nanoparticulele eliberează local medicamentele acolo unde trebuie să acționeze pentru a ucide celulele canceroase.”
Cercetătorii au descoperit că atunci când au inhibat autofagia și au tratat modelele murine cu radiații, 60% dintre animale au fost vindecate de tumori și au supraviețuit pe termen lung fără a dezvolta tumori. Nanoparticulele nu au cauzat efecte secundare toxice.
Echipa a implantat apoi o altă tumoră la animalele care își eliminaseră tumorile inițiale. Au constatat că acești șoareci au eliminat tumora recurentă fără niciun tratament suplimentar. Șoarecii aveau celule T specifice care purtau memoria modului de apărare a organismului împotriva unei tumori. Celulele T rămân dormante după ce cancerul inițial este ucis. Cu toate acestea, când tumora revine, ele se trezesc și se multiplică, eliminând noua tumoră.
„Ne-ar plăcea să dezvăluim în continuare mecanismele moleculare care duc la imunitatea antitumorală”, a declarat Castro. „Înțelegerea a ceea ce declanșează memoria imunologică va ajuta la blocarea recidivei cancerului.”
Echipa speră de asemenea să realizeze studii clinice de fază 1 în care vor utiliza o combinație de radioterapie și tratament cu nanoparticulele modificate genetic.
