Inteligența artificială prezice pozițiile hidrogenului în moleculele asemănătoare medicamentelor
Cercetătorii au antrenat un model de inteligență artificială pentru a învăța tiparele chimice asociate stabilității moleculelor asemănătoare medicamentelor și pentru a prezice cu precizie poziția atomilor de hidrogen. Studiul, publicat în revista Chemical Science, abordează o provocare de lungă durată în designul molecular și descoperirea medicamentelor: determinarea rapidă și fiabilă a formei stabile a moleculelor care au aceeași formulă moleculară, dar se pot transforma cu ușurință în forme diferite.
Multe molecule asemănătoare medicamentelor pot exista în două sau mai multe forme strâns înrudite numite tautomere. Un atom de hidrogen se mută dintr-un loc în altul, însoțit de o schimbare a modelului de legătură chimică.
„Deși poate părea o schimbare minoră, tautomere diferite ale aceleiași molecule pot modifica modul în care o moleculă interacționează cu o țintă proteică”, a explicat Yingkai Zhang, profesor de chimie și autor principal al studiului. „Atribuirea corectă a tautomerului este, în consecință, importantă pentru modelarea moleculară și descoperirea de medicamente bazată pe structură.”
Determinarea tautomerului corect rămâne o provocare, în parte din cauza lipsei de date experimentale care să caracterizeze structurile tautomere. În Protein Data Bank, depozitul global al structurilor 3D ale moleculelor biologice mari, pozițiile atomilor de hidrogen care disting un tautomer de altul nu sunt de obicei disponibile. Deși structurile sunt determinate în principal prin metode experimentale precum cristalografia cu raze X, rezoluția structurilor macromoleculare nu este suficientă pentru a localiza în mod fiabil atomii de hidrogen.
Metodele alternative au și ele limitări. Mecanica cuantică este adesea prea costisitoare din punct de vedere computațional pentru screeningul bibliotecilor complete, iar învățarea automată este limitată de seturile de date relativ mici de tautomere caracterizate experimental în soluție, care tind să conțină doar câteva sute de molecule.
În schimb, multe structuri cristaline de molecule mici cu rezoluție înaltă din Cambridge Structural Database, cel mai mare depozit de structuri cristaline experimentale din lume, arată pozițiile atomilor de hidrogen.
„Am realizat că pozițiile hidrogenului rezolvate experimental în structuri cristaline de molecule mici cu rezoluție înaltă oferă o sursă de informații experimentale despre stabilitatea tautomerilor în mare parte neexploatată”, a declarat Zhang, care face parte și din Centrul Simons pentru Chimie Fizică Computațională al Universității New York.
Xiaolin Pan, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Zhang și primul autor al studiului, a extras sistematic din Cambridge Structural Database pentru a construi un set de date cu peste 1,1 milioane de stări tautomere, cu mult mai mare decât seturile de date experimentale existente. A antrenat apoi o rețea neuronală grafică pentru a prezice tautomerele stabile direct din forme moleculare 2D, fără a necesita structuri 3D sau calcule mecanice cuantice.
Când cercetătorii au aplicat modelul la 5.075 de liganzi PDBbind cu multiple stări tautomere posibile, au identificat 126 de cazuri, aproximativ 2,5%, în care tautomerul ligandului atribuit era probabil incorect. În fiecare dintre aceste cazuri, modelul a reatribuit un tautomer stabil alternativ, care a arătat modele îmbunătățite de legături de hidrogen.
„Reatribuirea acestor tautomere a produs în general interacțiuni mai rezonabile din punct de vedere chimic. Aceasta nu înseamnă că structurile proteice determinate experimental sunt incorecte; mai degrabă, rezultatele noastre sugerează că reprezentarea chimică atribuită anterior ar putea necesita revizuire”, a notat Zhang.
Într-un exemplu, modelul a prezis un tautomer cu un atom de hidrogen poziționat diferit față de atribuirea originală. Ca urmare, ligandul formează legături de hidrogen suplimentare cu reziduuri proteice din apropiere, ilustrând modul în care o schimbare aparent minoră poate altera interacțiunile moleculei cu mediul proteic.
Identificarea mai precisă a tautomerului pentru descoperirea medicamentelor ar putea ajuta la determinarea modului în care se potrivește într-un sit de legare proteic și la îmbunătățirea simulărilor computerizate ulterioare. Simulările de dinamică moleculară urmăresc o moleculă și ținta sa proteică pentru a vedea cum interacționează și se mișcă în timp.
„Aceste calcule necesită ca pozițiile hidrogenului și legăturile chimice ale moleculei să fie atribuite corect, iar utilizarea tautomerului greșit ar putea altera interacțiunile și dinamica prezise”, a spus Zhang.
Cercetătorii au lansat metoda ca instrument open-source, Tautomer-Predictor, care poate analiza rapid biblioteci moleculare foarte mari. Într-un test, a procesat aproximativ 4,6 milioane de compuși în 3,2 ore pe un singur nod cu GPU.
