Un cadru pentru evaluarea timpurie a riscului de rezistență la antibiotice
Cercetătorii propun un cadru decizional în cinci etape care ar putea identifica din timp riscul de rezistență la antibiotice, ar putea perfecționa candidații promițători și ar putea preveni eșecurile costisitoare în dezvoltarea de noi medicamente. Propunerea este prezentată într-un articol de sinteză publicat în Nature Reviews Microbiology de cercetători de la Centrul de Cercetare Biologică HUN-REN din Szeged și de la Centrul Maghiar de Excelență în Medicina Moleculară (HCEMM) din Szeged.
Problema de la care pornesc autorii este una frecvent întâlnită în dezvoltarea antibioticelor: un compus nou poate avea rezultate excelente în laborator, dar poate eșua în studiile clinice pe măsură ce bacteriile dezvoltă rezistență la el. Petra Szili, cercetătoare la Centrul de Cercetare Biologică HUN-REN din Szeged, explică faptul că, deși candidații sunt evaluați timpuriu pentru eficacitate și siguranță, capacitatea bacteriilor de a dezvolta rezistență este adesea analizată mult mai târziu, când mai există aproape niciun spațiu de modificare a moleculei.
Ce cuprinde cadrul în cinci etape
Autorii articolului, Csaba Pál, Petra Szili și Szilvia Juhász, propun un cadru decizional în cinci etape. Dincolo de evaluarea probabilității apariției rezistenței, cadrul analizează dacă rezistența persistă în absența antibioticelor, dacă face agenții patogeni mai periculoși, dacă reduce eficacitatea altor medicamente sau dacă implică gene de rezistență cu potențial de răspândire. Pe baza acestor criterii, candidații sunt grupați în cinci categorii principale de risc, ceea ce îi ajută pe dezvoltatori să decidă ce compuși să prioritizeze, să redeseneze sau să urmărească pentru aplicații mai țintite.
Scopul nu este doar eliminarea candidaților cu risc ridicat. Identificarea modificărilor genetice care permit bacteriilor să scape de efectul unui medicament poate informa redesignul moleculei, astfel încât să fie dezvoltate antibiotice față de care rezistența să evolueze mai greu.
Instrumentele există deja
Multe dintre instrumentele necesare există deja, de la experimente de evoluție în laborator și analize genetice până la metode de identificare a genelor de rezistență. Într-un studiu publicat în 2025 în Nature Microbiology, cercetătorii din Szeged au investigat 13 antibiotice aprobate recent sau aflate în dezvoltare. Pentru aproape toate au fost identificate căi potențiale de rezistență, dar acestea au variat considerabil între speciile bacteriene. Prin urmare, studierea unei singure tulpini bacteriene nu poate spune totul despre viitorul unui antibiotic.
Importanța identificării timpurii a acestor riscuri este ilustrată de cazul compusului GSK2251052. În ciuda promisiunilor inițiale, rezistența a apărut în timpul studiilor clinice de faza 2, ceea ce a dus la întreruperea dezvoltării sale în 2012 pentru infecții complicate ale tractului urinar și infecții sistemice cu bacterii gram-negative. Compusul a fost ulterior investigat din nou împotriva micobacteriilor netuberculoase. Rezistența nu înseamnă deci neapărat sfârșitul unei molecule, dar poate schimba fundamental direcția dezvoltării ei.
Rezistența poate face bacteriile mai periculoase
Există și un risc mai puțin cunoscut: rezistența poate face uneori bacteriile mai periculoase, nu mai slabe. Anumite modificări ale suprafeței celulare bacteriene, inclusiv cele asociate cu rezistența la colistin și la alți agenți care acționează asupra membranei, pot altera modul în care agenții patogeni interacționează cu sistemul imunitar. Szilvia Juhász, cercetătoare la HCEMM, subliniază că trebuie investigat nu doar dacă bacteriile supraviețuiesc unui antibiotic, ci și cum rezistența le poate schimba capacitatea de a afecta țesuturile gazdei, întrucât unele mecanisme de rezistență pot face agenții patogeni mai dăunători.
Cercetătorii din Szeged își transpun acum descoperirile experimentale anterioare într-un cadru pentru dezvoltarea medicamentelor. Combinând evoluția în laborator, studiile genetice și tehnicile de investigare a răspândirii genelor de rezistență, ei propun o abordare practică pentru identificarea vulnerabilităților candidaților înainte ca aceștia să intre în studii clinice costisitoare.
Csaba Pál, autorul principal al articolului, arată că firmele farmaceutice investesc ani și resurse substanțiale în dezvoltarea de noi antibiotice, iar dacă cercetarea poate releva din timp vulnerabilitățile evolutive ale unei molecule, aceste constatări merită atenție. Acționarea asupra lor ar putea economisi timp și resurse și ar putea crește șansele de a oferi tratamente care rămân eficiente pe termen lung. Autorii speră că predicția rezistenței va deveni în cele din urmă o parte la fel de rutină a dezvoltării antibioticelor precum evaluarea eficacității și a siguranței, iar antibioticele de mâine vor trebui concepute nu doar pentru bacteriile de astăzi, ci și pentru modul în care acestea ar putea evolua.
