Gene bacteriene „silențioase”, activate în laborator, dezvăluie compuși cu potențial în terapia cancerului
Cercetătorii de la Centrul Helmholtz pentru Cercetare în Infecții (HZI) și de la Institutul Helmholtz pentru Cercetare Farmaceutică Saarland (HIPS), cu sediul la Saarbrücken, au descoperit o nouă familie de compuși naturali produși de microorganisme, au elucidat modul neobișnuit în care aceștia sunt sintetizați și au găsit o metodă de a-i produce pe cale sintetică. Studiile, publicate în două lucrări legate tematic în jurnalul Angewandte Chemie International Edition, arată că această clasă de compuși se leagă specific de o proteină umană implicată în dezvoltarea cancerului.
Compușii, numiți mixoglucamide, sunt produși de mixobacterii care trăiesc în sol, bacterii cunoscute pentru varietatea mare de produse naturale pe care le generează, multe dintre ele cu activitate biologică. Într-un prim studiu, echipa a reușit să activeze în mod țintit calea biosintetică pentru mixoglucamide, care rămăsese „silențioasă” în bacterii, folosind metode genetice moderne. Această activare a fost esențială pentru a putea produce și detecta compușii.
Structura mixoglucamidelor este neobișnuită: ele combină elemente provenite din zaharuri, lipide și aminoacizi într-un mod care le diferențiază clar de produsele naturale cunoscute până acum. Cercetătorii au analizat și modul în care moleculele sunt asamblate în bacterii, studiind atât „schița genetică” responsabilă de biosinteză, cât și etapele biochimice individuale. Rezultatele au scos la iveală o cale biosintetică necunoscută anterior, în care mai multe enzime acționează împreună într-un mod neașteptat, generând o structură chimică ce nu fusese descrisă până acum în această formă.
Un potențial chimic ascuns în genele tăcute ale microbilor
„Descoperirea mixoglucamidelor arată cât de mult potențial chimic rămâne ascuns în clusterele genetice biosintetice silențioase ale microorganismelor”, a declarat dr. Chengzhang Fu, coordonatorul grupului de cercetare „Genome Mining for Secondary Metabolites” din cadrul HIPS. „Activând selectiv și descifrând aceste căi biosintetice, putem avea acces la produse naturale complet noi.”
Echipa condusă de Rolf Müller, director științific al HIPS și coordonator al departamentului „Microbial Natural Products”, a fost responsabilă de descoperirea inițială a moleculei și de determinarea structurii acesteia. „Elementul de construcție neobișnuit produs de bacterii deschide noi direcții de cercetare: astfel de componente moleculare pot ajuta la dezvoltarea unor medicamente mai țintite. Natura a găsit aici soluții pe care nu le știam până acum”, a spus Müller.
Sinteza în laborator a permis testarea țintei moleculare
În al doilea studiu, echipa a investigat țintele moleculare ale mixoglucamidelor în celulele umane. Pentru aceasta, cercetătorii au realizat prima sinteză totală a mixoglucamidei A în laborator, un pas esențial, deoarece bacteriile producătoare generează compusul doar în cantități foarte mici, insuficiente pentru investigații suplimentare. Ruta sintetică le-a permis cercetătorilor să testeze și variante ușor modificate ale moleculei și să înțeleagă mai bine care părți ale acesteia sunt importante pentru activitate. Unele dintre derivatele sintetice s-au legat de proteina țintă mult mai puternic decât compusul natural.
Folosind o metodă care identifică sistematic proteinele de care se leagă o moleculă în celulă, cercetătorii au arătat că mixoglucamidele interacționează în principal cu proteina umană AKR1C3, o enzimă implicată în producerea anumitor hormoni și molecule de semnalizare inflamatorie. AKR1C3 este cunoscută și pentru faptul că este supraprodusă în mai multe tipuri de cancer, unde poate favoriza creșterea celulelor tumorale. Legarea de această proteină face din mixoglucamide un posibil punct de plecare pentru dezvoltarea unor noi medicamente anticancer.
Efect puternic asupra celulelor canceroase, încă nedemonstrat
Cu toate acestea, cercetătorii subliniază limitele rezultatelor. „Deși nu am putut demonstra un efect puternic al mixoglucamidelor asupra creșterii celulelor canceroase, studiul arată totuși că produsele naturale fără un efect biologic imediat evident pot viza ținte extrem de relevante în organismul uman”, a declarat Mark Brönstrup, coordonatorul departamentului „Chemical Biology” din cadrul HZI. „Exact aici rezidă un potențial mare pentru identificarea unor concepte noi de dezvoltare a medicamentelor inovatoare.”
Cele două lucrări, semnate de Tingting Wang și Thomas Siemon, au fost publicate în Angewandte Chemie International Edition. HIPS este un institut al Centrului Helmholtz pentru Cercetare în Infecții, în colaborare cu Universitatea din Saarland.
