Atlasul Kinazelor Descoperă Straturi Ascunse în Reglementarea Semnalizării Celulare
Un grup de cercetători de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude a realizat o cercetare revoluționară, identificând 117 kinaze capabile să fosforileze coada polimerazei RNA II la multiple site-uri, inclusiv poziții care au fost anterior trecute cu vederea. Printre cele mai surprinzătoare descoperiri se numără faptul că kinaza receptorului EGFR, situată la suprafața celulară, a fost demonstrată a fosforila poziția întâi în nucleu, având un rol direct în reglementarea transcrierii genelor.
Această cercetare extinde semnificativ cunoștințele existente despre modelele de fosforilare ale polimerazei RNA II, stabilind o legătură între activitățile diverse ale kinazelor și reglementarea genelor, inclusiv implicații relevante pentru boli precum cancerul.
Coada polimerazei RNA II este compusă din repetări ale aceleași șapte aminoacizi, iar celulele controlează pașii distincti ai transcrierii genelor prin kinaze, care adaugă grupuri fosfat pe această secvență repetitivă. Cercetarea a adus claritate asupra rolului critic al kinazelor, demonstrând că fosforilarea la pozițiile două și cinci joacă un rol crucial, în timp ce alte cinci aminoacizi aveau un rol discutabil în funcționarea polimerazei RNA II.
Aseem Ansari, președintele Departamentului de Biologie Chimică și Terapie, a subliniat importanța acestei lucrări, afirmând că „știm că există kinaze dincolo de cele canonice, dar specificitatea vine adesea din proximitate”. Echipa a testat 427 de kinaze pentru a observa cum și unde acestea pot fosforila coada polimerazei RNA II, având acces la infrastructura remarcabilă disponibilă la St. Jude.
Studiul a dovedit că 117 kinaze au o preferință substanțială pentru anumite locații de fosforilare, inclusiv poziții anterior ignoraate. Sa descoperit că 54 dintre cele 62 de kinaze de tirosină testate acționează exclusiv la poziția întâi.
Unul dintre cele mai fascinante aspecte descoperite a fost că un receptor de kinază de suprafață celulară, cum ar fi EGFR, poate afecta RNA polimeraza II. Ansari a comentat: „Imaginile noastre au arătat receptorul în nucleu, un fapt raportat de decenii, dar marginalizat. Dovezile noastre confirmă acest lucru și acum putem explica de ce.” Această fosforilare la poziția întâi de către EGFR s-a dovedit a fi esențială pentru transcriere, având implicații fundamentale pentru modul în care se înțelege semnalizarea celulară.
„Oamenii percep semnalizarea celulară ca un relay de kinaze care acționează pe un factor de transcriere, dar datele noastre ne spun că este mai integrată decât atât,” a adăugat Ansari. „Semnalizarea poate fi mai imediată, deoarece kinazele de semnalizare nu așteaptă ca factorii de transcriere să își găsească locul. Ele pot ajunge la locul de acțiune și controla procesul mai direct.”
Prin această cercetare, s-a realizat o expansiune semnificativă a înțelegerii modelelor de fosforilare ale RNA polimerazei II, creând și o legătură între fosforilarea coada enzimei și boli, cum ar fi cancerul. „Unele cancere agresive au kinaze dezlegate în nucleu, perturbând programele transcripționale,” a explicat Ansari. „Am ignorat aceste kinaze în nucleu pentru că acesta reprezenta un mic procentaj din semnal; se aștepta ca semnalizarea să se petreacă la suprafața celulară. Însă, schimbând perspectiva asupra vulnerabilității terapeutice, aceasta transformă gândirea noastră asupra patologiei.”
Studiul va avea un impact semnificativ asupra cercetărilor viitoare și asupra dezvoltării de terapii inovatoare.
