Descoperire majoră în studiul proteinei transtiretină: o nouă cale de descompunere asociată cu boli grave
Cercetătorii de la Institutul de Cercetare Scripps au identificat o a doua cale, necunoscută până acum, prin care proteina transtiretină (TTR) se descompune. Această descoperire ar putea explica de ce unele forme ereditare rare ale amiloidozei rămân dificil de tratat cu medicația existentă.
Transtiretina este o proteină care transportă vitamina A și hormonul tiroidian tiroxină în sânge, lichidul cefalorahidian și ochi. Structura sa este formată din patru unități care, în timp, se separă în două bucăți, iar acestea din urmă în unități simple ce se pot plia greșit și aglomera, cauzând amiloidoza sistemică, o afecțiune ce afectează în special inima și sistemul nervos.
Studiul, publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences, a analizat peste 100 de variante ale proteinei TTR, măsurând viteza de descompunere a fiecăreia în diferite condiții de concentrație de uree și aciditate. Cercetătorii au folosit criomicroscopia electronică și structuri cristaline obținute anterior prin difracție de raze X pentru a susține rezultatele.
Rezultatele arată că TTR are o a doua rută de descompunere, în care structura cu patru unități se destramă direct, fără a trece prin intermediarii cu două unități. Această cale alternativă este accesibilă unor variante ale proteinei, în special celor care cauzează amiloidoza cerebrală.
„Trebuie să înțelegem dacă această cale alternativă poate duce la agregarea TTR în lichidul cefalorahidian, ceea ce ar putea însemna rezultate mai grave pentru pacienții care poartă aceste mutații rare și care iau medicația actuală”, a declarat Jeffery Kelly, autorul principal al studiului și deținătorul catedrei H. Lutcher Brown la Scripps Research, co-dezvoltator al tafamidisului.
Calea alternativă este favorizată și în condiții acide, mediul întâlnit în interiorul lizozomilor, organitele celulare responsabile cu degradarea și reciclarea proteinelor la finalul ciclului lor de viață.
„Această rută probabil a evoluat pentru ca TTR să poată fi degradată, ceea ce este important, dar poate avea și efecte secundare”, a explicat Martin Gruebele, co-autor și profesor emerit de chimie la Universitatea Illinois Urbana-Champaign.
Pentru persoanele cu cele mai comune tipuri de amiloidoză TTR, calea alternativă pare prea lentă în condiții normale pentru a concura cu calea cunoscută. Totuși, anumite mutații asociate bolii par să facă noua cale mai accesibilă, chiar și la niveluri normale de aciditate în sânge.
„Sunt necesare mai multe cercetări, dar acest lucru deschide o nouă direcție în domeniul medicamentelor care vizează căi specifice ale amiloidozei”, a adăugat Gruebele. „Cel puțin avem unul dintre posibilele indicii pe care să le investigăm.”
Dincolo de implicațiile biomedicale, studiul avansează înțelegerea plierii și desfacerii proteinelor. Deși teoreticienii au propus existența mai multor căi de pliere, demonstrarea experimentală a acestora a fost dificilă.
„Transtiretina este prima proteină oligomerică pentru care multiplicitatea căilor a fost demonstrată în soluție, fără tragere mecanică”, a declarat Marcus Jäger, primul autor al studiului.
Amiloidoza transtiretină (ATTR) este o afecțiune progresivă și potențial fatală, care afectează zeci de mii de persoane din Statele Unite. Tafamidisul, unul dintre cele mai utilizate tratamente, acționează prin menținerea integrității proteinei TTR, încetinind descompunerea și agregarea acesteia.
