ENZIMA CARE NU SE COMPORTĂ CA UNA: NUDT5 CONTROLUL PRODUCȚIEI DE BLOCAJE ALE ADN-ULUI PRIN STRUCTURĂ, NU CATALIZĂ
În fiecare celulă, un sistem metabolic fin reglează procesele esențiale, cum ar fi construirea, reciclarea sau oprirea producției de molecule vitale. Un rol central în acest sistem este metabolismul acidului folic, un proces crucial care furnizează unitățile chimice necesare pentru sinteza ADN-ului, ARN-ului și aminoacizilor.
Dezvoltarea acestui sistem poate fi perturbată de mutații genetice sau de o dietă sărăcită în folat, iar consecințele acestor deranjuri pot varia de la tulburări de dezvoltare până la cancer. O echipă de cercetători de la CeMM, Centrul de Cercetare pentru Medicină Moleculară din cadrul Academiei Austriece de Științe, împreună cu colaboratori de la Universitatea din Oxford, a identificat un factor neașteptat în menținerea acestui echilibru metabolic: enzima NUDT5.
Studiul lor, publicat în prestigioasa revistă Science, arată că NUDT5 joacă un rol important în oprirea producției de purine, căi chimice esențiale pentru generarea blocurilor de bază ale ADN-ului, dar o face fără a utiliza activitatea sa enzimatică. În schimb, proteina acționează ca un cadru molecular, restricționând fizic un pas bio-sintetic crucial atunci când nivelurile de purine sunt deja ridicate.
UN NOU ROL PENTRU O VECHIE ENZIMĂ
Purinele sunt molecule esențiale pentru celule, necesare în construirea ADN-ului și ARN-ului, precum și pentru stocarea energiei. Acestea pot fi reciclate din materiale existente sau produse din temelii prin așa-numita cale de novo—un proces care consumă multă energie și trebuie să fie extrem de controlat. Cercetarea s-a concentrat pe acest mecanism de control, analizând celulele cu mutații în gena MTHFD1, un enzima crucial în ciclul folatului. Metabolismul folatului furnizează unitățile de carbon necesare pentru sinteza purinelor, iar defectele din această cale pot provoca boli genetice rare și pot influența riscul de cancer.
Folosind o combinație de screening genetic, metabolomică și biologie chimică, echipa a descoperit că proteina NUDT5 interacționează cu o altă enzimă, PPAT, care catalizează primul pas în sinteza purinelor. Atunci când nivelurile de purine cresc, NUDT5 se leagă de PPAT, blocându-l probabil într-o formă inaccesibilă, semnalând celulei să oprească producția de purine.
Interesant este faptul că această funcție a NUDT5 nu depinde de activitatea sa enzimatică cunoscută, care descompune derivatele nucleotide. Chiar și atunci când locul său catalitic a fost blocat chimic sau dezactivat genetic, proteina a continuat să regleze sinteza purinelor. Numai atunci când NUDT5 a fost complet eliminată—fie prin knockout genetic, fie printr-o moleculă recent dezvoltată care o degradează selectiv—celulele au pierdut acest mecanism de control.
CONTROL METABOLIC CU IMPLICAȚII MEDICALE
Descoperirea aruncă o nouă lumină asupra modului în care celulele percep și răspund la schimbările din mediul lor metabolic. „NUDT5 a fost, de mult timp, clasificată ca o enzimă care hidrolizează metaboliți”, spune Stefan Kubicek, investigator principal la CeMM și autor senior al studiului. „Dar munca noastră dezvăluie un rol complet diferit—acela de regulator structural care determină dacă celula continuă să producă purine sau nu.”
Această mecanism poate explica de ce unele celule devin rezistente la anumite medicamente anticancerigene. „Multe chimioterapii, cum ar fi 6-tioguanina, funcționează prin imitarea moleculelor de purine și blocarea sintezei ADN-ului”, explică Tuan-Anh Nguyen, co-autor principal al studiului. „Dar am descoperit că celulele fără interacțiunea funcțională NUDT5–PPAT au fost mai puțin sensibile la aceste tratamente, sugerând că mutațiile din NUDT5 ar putea contribui la rezistența la medicamente în tumorile canceroase.”
Rolul esențial al NUDT5 în controlul sensibilității la medicamentele anticancerigene este susținut de rezultate similare din laboratorul lui Ralph DeBerardinis, care sunt publicate în aceeași ediție din Science.
În plus, cercetarea leagă punctele între metabolismul folatului, sinteza purinelor și bolile provocate de deficiența MTHFD1, o tulburare genetică rară care afectează dezvoltarea imunitară și neuro…..
„Pentru că căile folatului și purinelor sunt strâns legate, înțelegerea acestei rețele de reglementare ar putea în cele din urmă să informeze noi abordări terapeutice”, adaugă Jung-Ming George Lin, co-autor al studiului.
Colaboratorii din laboratorul lui Kilian Huber de la Oxford au dezvoltat, de asemenea, un degradator chimic numit dNUDT5, care poate elimina selectiv NUDT5 din celule. Acest instrument va permite cercetătorilor să studieze calea în detaliu și ar putea oferi oportunități viitoare de protejare a celulelor sănătoase de efectele secundare ale chimioterapiei.
„Constatările noastre subliniază că enzimele nu acționează doar prin reacțiile chimice pe care le catalizează, ci și prin structura lor”, concluzionează Kubicek. „Uneori, este prezența fizică a unei proteine care face diferența esențială.”
Mai multe informații: Jung-Ming G. Lin et al, A non-enzymatic role of Nudix hydrolase 5 in repressing purine de novo synthesis, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv4257.
