Un nou tratament bazat pe acizi nucleici ar putea îmbunătăți țintirea genelor în bolile neurologice
Cercetătorii de la Institutul de Știință din Tokyo au dezvoltat o platformă de acizi nucleici care combină o potență ridicată cu un profil de siguranță promițător, potrivit unui studiu publicat în revista Nature Communications pe 22 decembrie 2025. Rezultatele obținute pe modele animale indică o eficacitate de până la 16 ori mai mare comparativ cu tratamentele antisens convenționale.
Terapiile cu acizi nucleici, precum oligonucleotidele antisens (ASO), s-au impus ca platforme promițătoare pentru boli greu de tratat, inclusiv afecțiuni neurologice. În ultimul deceniu, astfel de medicamente au fost aprobate la nivel mondial pentru scleroza laterală amiotrofică ereditară și atrofia musculară spinală. Acestea sunt administrate direct în lichidul cefalorahidian prin puncție lombară, o metodă cunoscută sub numele de administrare intratecală, care le permite să ajungă la creier și măduva spinării.
ASO sunt fragmente scurte, sintetice, monocatenare de acizi nucleici, concepute pentru a se lega de un ARN specific din organism. Prin această legare, ele pot opri, reduce sau modifica producția de proteine care cauzează boala. Cu toate acestea, terapiile actuale se confruntă cu provocări legate atât de eficacitate, cât și de siguranță.
Compromisul dintre potență și siguranță
Pentru a funcționa ca medicamente, ASO necesită modificări chimice care le îmbunătățesc stabilitatea și absorbția celulară. O variantă larg utilizată combină un schelet fosforotioat (PS) cu o modificare 2′-O-metoxietil (MOE), care crește potența. Totuși, ASO de tip PS-MOE pot provoca efecte neurotoxice, inclusiv sedare după administrarea intratecală. În contrast, oligomerii morfolino fosforodiamidați (PMO) sunt mai siguri, chiar și la doze mari, dar au o potență mai scăzută, necesitând administrare frecventă și crescând povara pentru pacienți.
Pentru a rezolva aceste probleme, o echipă de cercetători condusă de dr. Mitsugu Yanagidaira, dr. Tetsuya Nagata și dr. Takanori Yokota de la Departamentul de Neurologie și Științe Neurologice din cadrul Institutului de Știință din Tokyo a dezvoltat o platformă de acizi nucleici care atinge atât o eficacitate ridicată, cât și siguranță. Același grup dezvoltase anterior oligonucleotide heteroduplex (HDO) pe bază de PMO și le demonstrase eficacitatea în întregul organism, inclusiv în mușchii scheletici și cardiaci, precum și în sistemul nervos central, prin traversarea barierei hemato-encefalice, într-un model murin de distrofie musculară Duchenne.
Pornind de la această bază, studiul actual a aplicat tehnologia HDO pe bază de PMO sistemului nervos central și a avansat tehnologia prin administrare intratecală. „În acest studiu, am proiectat o platformă îmbunătățită de acizi nucleici, combinând oligonucleotidul heteroduplex (HDO) cu PMO și ARN-ul său complementar, și conjugându-l suplimentar cu colesterol, creând Chol-HDO[PMO]”, explică Yanagidaira.
Potență crescută fără efecte secundare vizibile
Cercetătorii au testat abilitățile de blocare a splicing-ului și a translației ale HDO-ului PMO/ARN conjugat cu colesterol (Chol-HDO[PMO]) pe modele murine, administrându-l în lichidul cefalorahidian. Rezultatele au arătat că Chol-HDO[PMO] a depășit ASO convenționale cu chimii PS-MOE sau PMO atât în inhibarea translației, cât și în modularea splicing-ului, atingând o creștere a potenței de până la 16 ori.
Efectele terapeutice au fost de asemenea de lungă durată. Chol-HDO[PMO] nu a cauzat efecte secundare vizibile precum neurotoxicitate acută, pierdere în greutate sau reacții imune, probleme comune pentru multe dintre medicamentele antisens actuale. În plus, cercetătorii au descoperit că înlocuirea catenei PMO cu schelete chimice alternative în cadrul aceleiași arhitecturi HDO a modificat semnificativ eficacitatea. Această constatare sugerează că terapii și mai eficiente și mai sigure ar putea fi dezvoltate prin rafinarea ulterioară a structurii chimice.
Lipoproteinele din lichidul cefalorahidian ajută la livrarea tratamentului
Studiile mecanistice au relevat că Chol-HDO[PMO] își îmbunătățește potența prin legarea de lipoproteinele din lichidul cefalorahidian, folosindu-le ca vectori eficienți de livrare. „Se știe că lipoproteinele din lichidul cefalorahidian sunt asociate cu transportul lipidic în creier, ceea ce sugerează că exploatarea lor poate îmbunătăți livrarea agenților terapeutici în întregul sistem nervos central”, notează Yanagidaira.
Evidențiind impactul mai larg al acestei platforme, Yanagidaira adaugă: „Deoarece Chol-HDO[PMO] poate fi proiectat să țintească o gamă largă de gene prin proiectarea adecvată a secvenței, are un mare potențial pentru dezvoltarea de terapii eficiente și sigure pentru multe boli genetice care afectează sistemul nervos central.”
Această cercetare pune bazele unei noi platforme terapeutice cu acizi nucleici, oferind tratamente mai sigure și mai eficiente pentru bolile neurologice.
