Enzime modificate genetic produc ingredientul antibiotic anti-tuberculoză în forma activă, reducând risipa
Tuberculoza rămâne o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial. Peste 80% dintre cazuri apar în țări cu venituri mici și medii, unde tulpinile rezistente la medicamente sunt tot mai frecvente, iar costul tratamentelor reprezintă o povară grea. Deși există leacuri, accesul la ele rămâne inegal.
O nouă generație de antibiotice s-a dovedit promițătoare împotriva formelor de tuberculoză multidrog-rezistente și extrem de rezistente. Însă fabricarea lor este scumpă, ceea ce limitează accesul exact acolo unde nevoia este cea mai mare.
Cercetătorii din laboratorul condus de Frances Arnold, laureată a Premiului Nobel și profesoară la Caltech, au dezvoltat o metodă care ar putea reduce aceste costuri. Ei au folosit enzime — mașinării catalitice ale naturii — pentru a construi de la zero un ingredient-cheie al acestor antibiotice, obținând doar forma activă a moleculei.
Problema pe care au abordat-o este una de simetrie moleculară. Multe molecule medicamentoase există în două forme care sunt imagini în oglindă, precum mâna stângă și mâna dreaptă. Ambele conțin aceiași atomi, dar aranjați diferit în spațiu la un punct cheie numit centru stereogenic. Această aranjare determină forma tridimensională a moleculei și modul în care interacționează cu proteinele din organism.
Pentru antibioticele din clasa oxazolidinonelor, doar una dintre cele două forme — denumită forma (S) — ucide bacteriile. În producția obișnuită rezultă un amestec al ambelor forme, iar jumătate din fiecare lot este inutilizabilă și se pierde. Cercetătorii au urmărit să producă exclusiv forma (S), pentru a crește randamentul și a reduce risipa.
Echipa a pornit de la o colecție de peste 5.000 de enzime, a testat câteva sute și a identificat un punct de plecare. Apoi a îmbunătățit treptat enzima prin evoluție dirijată — metoda care i-a adus lui Arnold Premiul Nobel pentru Chimie în 2018. Procedeul presupune inducerea de mutații în gena care codifică enzima, testarea a mii de variante pentru caracteristica dorită, selectarea celor mai performante și repetarea ciclului.
Rezultatul final este o enzimă cu randament ridicat și selectivitate ridicată, care produce doar forma (S) a compusului numit 5-(S)-aminometil oxazolidinonă. Această substanță are multiple aplicații farmaceutice, inclusiv sinteza antibioticelor care țintesc creșterea celulară bacteriană.
Metoda oferă o strategie pentru sinteza eficientă a acestor antibiotice, inclusiv a versiunilor relevante clinic și a celor aflate în faza de descoperire, reducând în același timp risipa. Autoarea principală a studiului, Ziqi Li, cercetătoare postdoctorală în grupul Arnold, speră că firmele farmaceutice vor folosi rezultatele pentru a rafina procedeul.
„Am rezolvat primul pas pentru a demonstra că enzimele pot produce aceste molecule”, a declarat Li. „Dar mai este un drum lung până să știm dacă este posibil să le producem în cantități mari. Totuși, această lucrare de concept este un pas important înainte pentru a face medicamente atât eficiente, cât și mai accesibile.”
Frances Arnold, care este și directoarea Centrului de Bioinginerie Donna și Benjamin M. Rosen din cadrul Caltech, a subliniat că evoluția enzimelor este un proces natural care durează de miliarde de ani. „Cu aceste instrumente, putem face enzime care lucrează mult mai eficient și cu puțină risipă, reducând costul producerii a ceea ce ne trebuie în viața de zi cu zi”, a spus ea.
Studiul a fost publicat în revista Nature. Rămâne de stabilit dacă metoda poate fi aplicată la scară industrială și dacă va reduce efectiv costurile de producție.
