Descoperire majoră: cum reușesc celulele să reparare ADN-ul deteriorat
Cercetătorii au reușit să elucideze modul în care celulele își asamblează mecanismul de reparare a ADN-ului deteriorat, rezolvând un mister care a persistat mai bine de două decenii. Studiul, publicat în revista Science, se concentrează asupra unui grup de proteine numite paraloage RAD51, ale căror mutații sunt asociate cu cancerul de sân și ovarian, precum și cu anemia Fanconi.
Stephen West, șeful Laboratorului de Recombinație și Reparare a ADN-ului de la Institutul Francis Crick, explică faptul că paraloagele RAD51 activează în aceeași cale biologică precum genele binecunoscute de reparare a ADN-ului BRCA1 și BRCA2. Din acest motiv, unele cancere cauzate de mutații în aceste gene pot fi tratate cu medicamente numite inhibitori PARP.
Deși importanța lor era cunoscută, modul în care funcționează paraloagele RAD51 a rămas un mister. West mărturisește că acesta era un gol real în domeniu, iar investigarea biochimiei lor era imposibilă. Proteinele erau extrem de dificil de studiat, iar complexele pe care le formează se dovedeau instabile în laborator, agregându-se sau degradându-se înainte de a putea fi analizate.
Tehnologia care a deblocat structura
Progresul nu a venit dintr-o singură descoperire, ci dintr-o revoluție tehnologică. Luke Greenhough, cercetător în laboratorul lui West, a combinat trei tehnologii: software-ul AlphaFold3, microscopia crioelectronică și imagistica la nivel de molecule individuale.
AlphaFold3 este un sistem avansat bazat pe inteligență artificială care prezice structurile tridimensionale ale proteinelor pornind de la secvențele lor de aminoacizi. Microscopia crioelectronică permite vizualizarea directă a structurilor 3D ale proteinelor. Echipa a folosit o predicție inițială AlphaFold3 pentru a orienta proiectul, ceea ce i-a condus spre explorarea unei structuri pe care altfel nu ar fi urmărit-o.
Greenhough explică faptul că microscopia crioelectronică a cunoscut o revoluție a rezoluției în anii 2010 și a avansat până la punctul în care permite studierea clusterelor de proteine cu un nivel uluitor de detaliu molecular. Combinată cu imagistica la nivel de molecule individuale, care permite observarea interacțiunii proteinelor cu ADN-ul în timp real, această abordare a făcut posibil ceea ce mult timp părea de neatins: vizualizarea mecanismului în acțiune.
Complexele de reparare prind contur
Rezultatele, publicate în două lucrări în 2023 și 2026, arată că paraloagele RAD51 formează două complexe distincte, dar strâns înrudite, fiecare alcătuit din patru subunități. Această descoperire corectează presupunerile anterioare care subestimau complexitatea lor.
Mai important, cercetătorii au descoperit cum se comportă aceste complexe: ele asamblează și acoperă filamentele de reparare a ADN-ului, jucând un rol crucial în repararea materialului genetic deteriorat.
Implicațiile depășesc cu mult biologia structurală. Datorită legăturii strânse cu genele BRCA, studierea mutațiilor din paraloagele RAD51 ajută cercetătorii să înțeleagă cum acestea pot slăbi repararea ADN-ului și pot duce la cancer.
Greenhough afirmă că, prin cartografierea efectelor structurale precise ale acestor mutații, lucrarea lor ajută la explicarea motivului pentru care ele conduc la boală. West adaugă că acesta a fost un puzzle de 20 de ani și că doar datorită dezvoltărilor tehnologice din ultimii ani și determinării lui Luke de a prelua această provocare au reușit să descopere această piesă lipsă de informație.
