Un comutator molecular „de autodistrugere” descoperit: cum decid celulele stresate între supraviețuire și moarte
O nouă cercetare a identificat un mecanism molecular care controlează dacă celulele umane stresate activează un mecanism de supraviețuire sau declanșează moartea celulară programată (apoptoza). Descoperirea oferă perspective care ar putea ajuta la depășirea rezistenței la chimioterapie în tumorile agresive.
Studiul a fost condus de Dr. Aeid Igbaria, împreună cu autorii co-principali Laila Abu Madegam și Noa Gavriel, alături de cercetătorul Raifu Tolulope Adebisi, toți din cadrul Departamentului de Științe ale Vieții al Universității Ben-Gurion din Negev. Rezultatele au fost publicate în revista Redox Biology.
Reticulul endoplasmatic (RE) funcționează ca principalul centru de producție și pliere a proteinelor din celulă. Când este supus stresului fiziologic, RE reduce presiunea internă printr-un proces adaptativ cunoscut sub numele de semnalizare RE-citozol (ERCYS). Prin această cale, anumite proteine părăsesc RE în citozolul din jur, unde dobândesc funcții protectoare care blochează supresorii tumorali și dezactivează enzimele implicate în moartea celulară, precum caspaza-3 și wt-p53.
Deși celulele canceroase deturnează frecvent această cale pentru a supraviețui în micro-medii ostile și pentru a rezista la tratamentele medicamentoase, mecanismul molecular care guvernează când funcționează această rută de evadare și de ce se oprește în condiții de stres extrem a rămas mult timp neclar.
Folosind modele de stres farmacologic și fiziologic pe multiple linii celulare umane, echipa de cercetare a descoperit că acest mecanism de supraviețuire funcționează într-o fereastră de stres strict definită, controlată de echilibrul redox (reducere-oxidare) al celulei.
În condiții de stres moderat, co-șaperonele RE DNAJB12 și DNAJB14 rămân structural intacte, menținute în conformația lor funcțională de punți disulfidice intramoleculare. Această stabilitate le permite să îndeplinească un dublu rol protector: relocă proteinele rezidente în RE către citozol pentru predare către SGTA și, simultan, direcționează proteinele pro-apoptotice către degradarea proteasomală, suprimiind programul de moarte celulară înainte ca acesta să poată fi declanșat.
Când stresul celular devine copleșitor, nivelurile crescute de glutation antioxidant intracelular rup aceste legături chimice. Fără această stabilizare structurală, DNAJB12 și DNAJB14 sunt rapid țintite pentru degradare și distruse.
Această prăbușire dublă — pierderea relocării proteinelor mediate de șaperone și eșecul controlului proteasomal asupra proteinelor pro-apoptotice — permite acumularea nestingherită a BIK. BIK, o proteină rezidentă în RE care promovează moartea celulară, recrutează la rândul său BAX și BAK, proteine formatoare de pori din familia BCL-2, la membrana RE, unde oligomerizează și o permeabilizează, angajând celula ireversibil către apoptoză.
„Constatările noastre demonstrează că echilibrul redox intern al celulei funcționează ca un cântar molecular definitiv”, explică Igbaria. „În loc de o degradare structurală pasivă, celula măsoară activ nivelurile de stres prin integritatea acestor legături chimice. Sub stres gestionabil, desfășoară șaperone moleculare pentru a supraviețui, dar când pragul de stres este depășit, demolează sistematic acești protectori pentru a executa moartea celulară.”
„Înțelegerea modului în care este acționat acest comutator ne oferă o țintă terapeutică clară”, adaugă co-autoarea principală Abu Madegam. „Deoarece celulele canceroase se bazează puternic pe această cale asistată de șaperone pentru a rezista chimioterapiei, perturbarea DNAJB12 și DNAJB14 sau modificarea mediului redox al RE ar putea lipsi celulele tumorale de apărările lor și le-ar putea forța să intre în apoptoză.”
Cercetătorii au verificat de asemenea această cascadă moleculară în modele cardiace de hipoxie-reoxigenare, indicând că modularea acestui comutator ar putea oferi noi strategii pentru protejarea mușchiului cardiac de moartea celulară masivă în urma leziunilor ischemice.
