Cum modelează rețeaua „socială” a proteinelor modul în care genele determină trăsăturile organismelor
Una dintre întrebările fundamentale ale biologiei este modul în care genele noastre ne determină caracteristicile. Adrian Serohijos și Stephen Michnick, profesori în cadrul Departamentului de Biochimie și Medicină Moleculară al Facultății de Medicină de la Université de Montréal, studiază relația dintre genotip și fenotip — adică felul în care ADN-ul devine ARN, apoi proteină și, în final, dă naștere unor caracteristici observabile la un individ sau la orice alt organism viu.
„Încercăm să descifrăm mecanismele genomului, în special modul în care informația pe care o codifică este procesată în interiorul celulei”, spune Serohijos.
Problema poate fi abordată în două moduri: unul constă în a observa cum se modifică un organism atunci când este afectat de mediul său. Celălalt, urmat de cercetătorii de la Institutul de Inovare Courtois, se concentrează asupra mutațiilor din genomul unui individ, care joacă un rol important în definirea trăsăturilor individuale.
„Aceasta este o întrebare importantă, deoarece ADN-ul nostru determină nu doar caracteristicile noastre fizice, cum ar fi culoarea ochilor, ci și modul în care răspundem la medicamente, ceea ce este esențial în contextul medicinei personalizate”, explică Michnick.
Totuși, predicțiile nu pot fi făcute doar pe baza ADN-ului unui individ. Deși ADN-ul a fost descifrat de mult timp, la fel și ARN-ul, Serohijos, Michnick și colegii lor, inclusiv Savandara Besse, pe atunci doctorandă, și Tatsuya Sakguchi, pe atunci profesor invitat la UdeM, au publicat primul studiu care examinează relația dintre mutațiile genomice și „rețeaua socială” a proteinelor din celulă. Proiectul, demarat în timpul pandemiei de COVID-19, a fost realizat în colaborare cu laboratorul lui Julie Hussin, profesoară în cadrul Departamentului de Medicină. Studiul face acum obiectul unui articol publicat în Nature Genetics.
Gândire la scară mare, la cea mai mică scară
În interiorul celulelor, proteinele interacționează dinamic între ele, formând o rețea de interacțiuni. Starea acestei „rețele sociale” contribuie la definirea caracteristicilor celulelor și ale indivizilor. Ce s-ar întâmpla dacă mutațiile din ADN ar provoca schimbări în rețelele de proteine și, în ultimă instanță, în caracteristicile indivizilor? Aceasta este întrebarea pe care Serohijos, Michnick și membrii laboratoarelor lor au pornit să o investigheze.
Noua lor abordare examinează rețeaua socială a proteinelor pentru a identifica efectele neașteptate ale mutațiilor, unele dintre ele asociate cu boli, precum și perturbațiile de mediu, cum ar fi cele cauzate de expunerea la medicamente. Cercetătorii au aplicat metoda lor pe 350 de tulpini ale drojdiei Saccharomyces cerevisiae, o ciupercă unicelulară, pe care le-au expus la mai multe medicamente, inclusiv antifungice, un antidiabetic și un antipsihotic. Au fost măsurate aproape un milion de interacțiuni proteină-proteină.
„Ideea este să urmărim fluxul informației de la ADN la proteină și să înțelegem cum interacționează proteinele în interiorul celulei, astfel încât să putem explica în cele din urmă de ce mutațiile afectează caracteristicile unui organism individual”, spune Michnick.
Nodurile rețelei
Spre surprinderea lor, cercetătorii au descoperit că schimbările în interacțiunile proteinelor proveneau cel mai adesea din mutații situate în alte părți ale genomului, în gene care păreau să nu aibă nicio legătură directă cu proteinele implicate.
„Ceea ce ne-a surprins cel mai mult este că o mutație într-o genă poate altera interacțiunea dintre două proteine chiar și atunci când acea genă nu produce niciuna dintre cele două proteine”, spune Serohijos.
O astfel de mutație poate acționa, așadar, de la distanță, la fel ca un prieten al unui prieten într-o rețea socială. Unele dintre cele mai influente mutații se găsesc chiar în regiuni necodificatoare ale ADN-ului, cândva numite „ADN junk”. Aceste regiuni nu codifică proteine, dar ajută la reglarea producției lor. Nici toate relațiile dintre proteine nu sunt egale. Unele sunt mai puternice, în timp ce altele sunt mai slabe. Prin urmare, anumite proteine acționează ca noduri centrale.
„Avantajul este că, pornind de la un eșantion al acestor interacțiuni, putem obține o imagine de ansamblu a celulei și putem deduce cum funcționează aceasta ca întreg”, spune Michnick.
„Aceste rezultate oferă o nouă foaie de parcurs pentru a urmări modul în care schimbările din ADN se propagă prin rețeaua socială de proteine a celulei și, în final, ne modelează trăsăturile și sănătatea”, spune Serohijos.
El dorește acum să repete experimentul folosind celule umane. „Aceasta este o problemă fundamentală în spitale, unde clinicienii vor să înțeleagă de ce cineva răspunde bine — sau nu — la medicamente. Este cheia medicinei personalizate”, încheie el.
Studiul a fost publicat în Nature Genetics.
