Inteligența artificială accelerează descoperirea adezivilor moleculari pentru tratarea bolilor
Cercetătorii au dezvoltat o strategie care combină analiza a mii de proteine cu inteligența artificială pentru a accelera descoperirea unor molecule mici numite adezivi moleculari, folosite în tratarea bolilor. Abordarea, publicată în Nature Communications, a identificat o nouă clasă de astfel de compuși care ar putea neutraliza proteine dăunătoare asociate cu cancerele de sânge și bolile autoimune.
„Mulți oameni de știință explorează tot mai mult o nouă modalitate de a trata bolile: în loc să blocheze proteinele dăunătoare, urmăresc să le elimine complet. O abordare promițătoare folosește adezivi moleculari, care acționează ca niște intermediari în interiorul celulelor”, a declarat dr. Jin Wang, director al Centrului pentru Terapeutice de Nouă Generație și profesor de farmacologie și biochimie la Baylor College of Medicine.
Acești compuși aduc o proteină țintă în mecanismul natural de eliminare a proteinelor al celulei, care distruge ținta. Echipa a descoperit și optimizat o nouă clasă de adezivi moleculari care elimină selectiv proteina VAV1, un regulator important al funcției celulelor imunitare, asociat cu cancerele de sânge și bolile autoimune.
VAV1 se găsește în principal în celulele imunitare, unde ajută la transmiterea semnalelor care activează celulele T și alte componente ale sistemului imunitar. Activitatea anormală a VAV1 poate contribui la boli precum limfoamele cu celule T și tulburările inflamatorii cronice. În timp ce medicamentele tradiționale inhibă de obicei o singură funcție a unei proteine, eliminarea țintită a proteinelor distruge întreaga proteină, oferind potențial un efect terapeutic mai complet.
Pentru a găsi compuși capabili să degradeze VAV1, cercetătorii au screening o bibliotecă de molecule folosind proteomica de înaltă performanță, o tehnologie care poate evalua mii de proteine simultan. Analiza a relevat o serie de compuși, inclusiv NGT-201-12, care au determinat scăderea nivelurilor de VAV1 afectând relativ puține alte proteine. Experimentele ulterioare au confirmat că acești compuși au acționat prin sistemul natural de reciclare a proteinelor al celulei și s-au bazat în mod specific pe proteina cereblon (CRBN), o componentă cheie a căii de degradare a proteinelor.
O provocare majoră în cercetarea adezivilor moleculari este înțelegerea modului în care aceste molecule își recrutează țintele. Pentru a aborda acest aspect, cercetătorii au combinat inteligența artificială, instrumente de predicție a structurii proteinelor și modelare bazată pe fizică pentru a dezvolta un flux computațional numit GluePlex. Această platformă a prezis modul în care VAV1, CRBN și adezivul molecular se unesc pentru a forma un complex din trei părți.
Modelul a identificat o regiune specifică a VAV1, cunoscută sub numele de domeniul SH3-2, ca fiind esențială pentru degradare. Testele experimentale au confirmat predicția și au identificat locul exact pe care îl folosește adezivul: o buclă mică de suprafață pe VAV1 care acționează ca un semnal de degradare. Această buclă este diferită de semnalele de degradare asociate în mod obișnuit cu adezivii moleculari care vizează cereblon.
După identificarea mecanismului molecular, echipa a îmbunătățit compușii prin chimie medicinală. Au introdus atomi de clor în molecule, ceea ce a redus flexibilitatea moleculară și a crescut eficiența degradării. Unul dintre compușii rezultați, NGT-201-18, a prezentat o potență substanțial îmbunătățită și a format un complex proteic mai puternic, necesar pentru degradare.
Cercetătorii au testat, de asemenea, NGT-201-18 în celule T umane primare. Compusul a redus nivelurile de VAV1 și a suprimat activarea celulelor T, demonstrând că degradatorul poate modifica semnalizarea celulelor imunitare într-un context biologic relevant. Deși sunt necesare mai multe cercetări înainte ca acești compuși să poată fi luați în considerare pentru pacienți, rezultatele susțin ideea că degradarea VAV1 ar putea deveni o strategie utilă pentru tratarea bolilor autoimune și inflamatorii.
Studiul evidențiază, de asemenea, importanța profilării proteomice cuprinzătoare. Deși VAV1 a fost ținta principală, cercetătorii au descoperit că unii compuși au degradat și o altă proteină, LIMD1. Această constatare subliniază necesitatea de a evalua atât țintele proteice intenționate, cât și cele neintenționate în timpul dezvoltării medicamentelor.
„În ansamblu, această lucrare introduce o serie de adezivi moleculari care vizează VAV1 și, la fel de important, arată cum inteligența artificială, modelarea structurală și proteomica pot lucra împreună în etapa incipientă a unui proiect, când nu este încă disponibilă nicio structură experimentală, pentru a accelera descoperirea medicamentelor”, a spus Wang. „Aceste progrese pot ajuta la deschiderea drumului către noi tratamente pentru bolile imunitare și cancerele care în prezent nu au terapii țintite eficiente.”
