Codul molecular care direcționează medicamentele genetice către țesuturile țintă
O clasă de medicamente care acționează direct asupra instrucțiunilor genetice din spatele proteinelor implicate în boli ar putea primi un impuls major. Cunoscute sub numele de oligonucleotide, aceste tratamente sunt fabricate din fragmente mici de ADN sau ARN — planul pe care celulele îl folosesc pentru a produce proteine. Spre deosebire de majoritatea medicamentelor, care acționează asupra produselor finite, oligonucleotidele intervin în amonte, înainte ca proteinele dăunătoare să fie produse. Ele pot bloca sinteza proteinelor nocive sau pot ajuta celulele să fabrice proteinele de care au nevoie.
Există însă un obstacol major. „A ști ce genă să țintești este doar o parte a problemei”, a declarat Ke Zhang, profesor de chimie și biologie chimică la Northeastern University. „Cealaltă parte este să aduci medicamentul în locul potrivit, în celulele potrivite.”
În Journal of the American Chemical Society, Zhang și colegii săi prezintă o cercetare care sugerează o nouă modalitate de a introduce oligonucleotidele în țesuturile organismului. Structurile moleculare dezvoltate în laboratorul său transportă medicamentele la destinație. Ele seamănă cu niște perii mici, cu fire care protejează medicamentele atașate. Secretul succesului lor constă într-o secvență scurtă de blocuri chimice încorporate în structură, care acționează ca un set de instrucțiuni de livrare pentru a direcționa medicamentul către anumite țesuturi.
Anders Dahlén, director senior pentru oligonucleotide și livrare țintită la AstraZeneca, a explicat că membranele celulare au evoluat pentru a ține intrușii afară, iar moleculele mari, încărcate negativ, precum oligonucleotidele, întâmpină dificultăți deosebite în a le traversa. „Este esențial să păcălești organismul… să ignore cumva ceva ce a evoluat timp de sute de mii de ani pentru a ne oferi un sistem perfect funcțional”, a spus el.
Oamenii de știință au încercat mai multe soluții: ascunderea medicamentelor în particule minuscule de grăsime, injectarea lor aproape de destinație sau modificarea chimiei pentru a ajuta celulele să le înghită. Însă înainte ca aceste fragmente de cod să ajungă în celule, ele trebuie să treacă de un obstacol mai apropiat — sistemul de filtrare al rinichilor, care le poate elimina rapid din sânge.
Atașarea medicamentelor pe alte molecule este o modalitate de a le menține în circulație mai mult timp. De aceea Zhang a folosit polimeri — lanțuri lungi de blocuri repetitive — ca bază pentru structurile transportatoare create în laboratorul său. Polimerii tip „perie de sticlă” dezvoltați de Zhang și colegii săi au o coloană vertebrală centrală înconjurată de ramuri dense, asemănătoare perilor. Pe lângă protecția medicamentului atașat, acestea oferă întregului pachet un volum mai mare, ceea ce îngreunează filtrarea de către rinichi.
Menținerea medicamentului în circulație este doar o parte a sarcinii — acesta trebuie să ajungă și la destinația corectă. O modalitate de a livra oligonucleotidele este atașarea lor de un anticorp, o proteină care recunoaște o țintă specifică și se leagă de un receptor de pe celula țintă, ca o cheie într-o broască. Totuși, această combinație poate fi dificil de realizat, deoarece același receptor poate apărea pe mai multe tipuri de celule, iar nu toate celulele au mecanismul molecular necesar pentru acest tip de legare.
Polimerul tip perie de sticlă al lui Zhang adoptă o abordare diferită. „Am descoperit că ambalajul în sine poate conține informații care permit medicamentului să fie direcționat către diferite organe și țesuturi”, a spus Zhang. Coloana vertebrală conține grupuri de molecule amplasate strategic — numite motive — care influențează modul în care polimerul interacționează cu celulele și unde ajunge, cu medicamentul după el. „Este puțin ca și cum ai schimba câteva cifre într-un cod poștal molecular”, a explicat el.
De exemplu, cercetătorii au descoperit că, la șoareci, polimerii cu grupuri de colesterol grupate aproape unul de altul se acumulează mai puternic în splină. Celulele imunitare de acolo produc o proteină care declanșează inflamația și provoacă simptomele artritei. Pentru a testa întregul sistem, Zhang și echipa sa au încărcat un transportator direcționat spre splină cu un oligonucleotid care oprește producția unei proteine ce declanșează inflamația. Atașat de polimer, medicamentul s-a acumulat la locul țintă la niveluri de aproximativ 2.500 de ori mai mari decât atunci când a fost introdus singur.
Zhang a declarat că o singură doză administrată la o săptămână după începerea inducerii artritei a menținut șoarecii fără simptome până la sfârșitul studiului de 45 de zile. Echipa dorește acum să exploreze tratamente pentru boli genetice ale pielii și tulburări musculare. De asemenea, urmăresc un obiectiv major al livrării medicamentelor — trecerea medicamentelor de bariera protectoare din jurul creierului.
