Albumină modificată genetic prelungește acțiunea unui medicament proteic și îi deschide calea administrării fără ace
Medicamentele pe bază de proteine au schimbat tratamentul multor boli, dar au o limitare majoră: trebuie injectate, uneori repetat, pentru că sunt eliminate rapid din sânge. Pentru pacienții care depind de tratamente de lungă durată sau de-a lungul întregii vieți, injectările frecvente reprezintă o povară considerabilă în viața de zi cu zi.
Cercetători de la Universitatea din Oslo și Spitalul Universitar din Oslo, împreună cu colaboratori internaționali, au dezvoltat o abordare care prelungește prezența în organism a unei proteine terapeutice și deschide totodată posibilitatea administrării ei prin suprafețele mucoase, fără ace. Rezultatele au fost publicate în revista Nature Communications.
Echipa a folosit eritropoietina umană (EPO), un hormon care stimulează producția de globule roșii și este utilizat pe scară largă în tratamentul anemiei, ca proteină terapeutică model. Prin fuzionarea genetică a EPO cu o formă modificată a albuminei umane, cercetătorii au obținut o moleculă cu acțiune prelungită, care și-a păstrat activitatea biologică și a arătat o persistență mai bună în circulație.
Proteina de fuziune EPO-albumină astfel obținută a putut fi transportată și prin barierele mucoase după administrarea noninvazivă pe nas, la șoareci umanizați.
„Acest studiu arată cum înțelegerea biologiei fundamentale care reglează homeostazia albuminei poate fi folosită pentru a proiecta biologicii fuzionați cu albumină modificată, cu proprietăți de transport adaptate”, a declarat profesorul Jan Terje Andersen, care a condus studiul. „În loc să ne concentrăm doar asupra proteinei terapeutice în sine, am modificat transportorul ei. Astfel, putem controla cât timp rămâne proteina de fuziune în circulație și, în același timp, îi putem îmbunătăți capacitatea de a traversa bariere biologice selective”, a adăugat el.
Un mecanism natural de reciclare, folosit în avantajul terapiei
În mod normal, albumina circulă timp de aproximativ trei săptămâni datorită legării de un receptor numit receptorul Fc neonatal, sau FcRn. În interiorul celulelor, FcRn protejează albumina de degradare și o readuce în circulație printr-un mecanism dependent de pH.
Cercetătorii au descris anterior caracterizarea unei variante modificate a albuminei umane (E505Q/T527M/K573P; QMP), care interacționează mai eficient cu FcRn uman. În noul studiu, EPO a fost fuzionată genetic cu această albumină modificată pentru a determina dacă funcțiile naturale de reciclare și transport ale FcRn pot fi exploatate pentru a îmbunătăți proprietățile proteinei terapeutice.
Persistență mai lungă, fără pierderea funcției terapeutice
Atunci când a fost administrată intravenos la șoareci modificați genetic pentru a exprima FcRn uman, EPO fuzionată cu albumina modificată a avut un timp de înjumătățire plasmatic de 5,7 zile, comparativ cu 1,1 zile în cazul EPO fuzionate cu albumină umană normală – o îmbunătățire de peste cinci ori. Fuziunea cu albumina modificată a putut fi detectată în circulație până la 27 de zile, în timp ce fuziunea corespunzătoare cu albumină normală nu mai era detectabilă după 10 zile.
Prelungirea persistenței nu a compromis funcția terapeutică a EPO. Fuziunea modificată s-a legat de receptorul EPO cu o forță similară unui produs EPO cu acțiune prelungită disponibil comercial și a stimulat eficient producția de globule roșii. După o singură doză intravenoasă, ambele molecule au crescut inițial numărul de globule roșii. Ulterior însă, efectul produsului comercial a scăzut, în timp ce animalele care au primit fuziunea EPO-albumină modificată au menținut niveluri crescute mai mult timp.
Traversarea barierelor mucoase cu păstrarea activității
Cercetătorii au verificat apoi dacă albumina modificată poate acționa ca transportor molecular pentru EPO prin barierele mucoase. De cinci ori mai mult din fuziunea EPO cu albumina QMP a ajuns în sânge decât fuziunea corespunzătoare cu albumină normală. Proteina a rămas funcțională după traversarea barierei mucoase, iar creșterea globulelor roșii a fost mai puternică și mai prelungită decât în cazul unui produs EPO disponibil comercial, folosit pentru comparație.
„Combinația dintre timpul de înjumătățire circulator lung și capacitatea îmbunătățită de a traversa barierele mucoase este deosebit de promițătoare. Medicamentele proteice sunt de obicei injectate pentru că nu traversează ușor barierele organismului. Rezultatele noastre arată că putem folosi QMP și receptorul său, FcRn, ca sistem de transport. Acest lucru ar putea contribui, în perspectivă, la medicamente proteice care pot fi administrate mai rar – și poate, pentru unele aplicații, fără ace”, a declarat Andersen.
