Cercetătorii au creat „cuști” activate de lumină pentru moleculele care distrug proteinele
Cercetătorii au dezvoltat o „cușcă” moleculară care menține inactive moleculele medicamentoase ce degradează proteinele până în momentul expunerii la lumină roșie de joasă energie. Tehnologia, denumită RuPHOTACs, permite controlul momentului și al locului în care aceste molecule devin active, ceea ce ar putea ajuta oamenii de știință să dezvolte tratamente care distrug proteine specifice, limitând în același timp efectele nedorite asupra altor țesuturi. Rezultatele au fost publicate în revista Nature Communications.
Necesitatea unui control precis al distrugerii proteinelor
Tehnologia de degradare a proteinelor reprezintă o abordare cu potențial transformator pentru terapiile medicamentoase. Moleculele PROTAC (chimere de direcționare a proteolizei) acționează prin legarea simultană de o proteină de interes și de o enzimă care „marchează” acea proteină pentru degradare, prin procesele naturale de eliminare a deșeurilor din celule. Ele sunt numite „chimere” pentru că aduc împreună două componente: proteina asociată bolii și enzima care aplică marca.
„Un PROTAC este un catalizator. Imediat ce termină de marcat o proteină pentru distrugere, găsește un alt partener și se leagă, ceea ce duce la un efect susținut mult mai puternic. Cu un PROTAC, nu doar inhibi proteina care provoacă cancerul; o elimini”, a explicat Edith C. (Phoebe) Glazer, profesoară de chimie la Universitatea de Stat din Carolina de Nord și autoare corespondentă a studiului.
Principala limitare a PROTAC-urilor este însă efectul lor asupra țesuturilor din jur. Multe proteine implicate în cancer și în alte boli îndeplinesc funcții importante și în celulele sănătoase, iar un medicament care le distruge în tot organismul ar putea provoca reacții adverse nedorite.
„Să presupunem că te concentrezi pe tratamentul cancerului. Problema este că există foarte puține ținte – precum proteinele aberante – care se găsesc doar în cancer. De cele mai multe ori, proteinele sunt importante și pentru țesuturile noastre sănătoase. Așadar avem nevoie de o «cușcă», adică de o modalitate de a controla când și unde sunt activate aceste PROTAC-uri”, a adăugat Glazer.
O cușcă din ruteniu, deschisă cu ajutorul luminii
Glazer și colegii ei au numit cușca pe care au dezvoltat-o RuPHOTAC, adică chimeră fotoactivată pe bază de ruteniu. Ruteniul, un metal din grupa platinei din tabelul periodic, are proprietăți care îl fac util în procesele declanșate de lumină și în reacțiile chimice. Prin proiectarea atentă a complexului de ruteniu, cercetătorii au creat o cușcă moleculară care reacționează la lumină roșie de relativ joasă energie, capabilă să pătrundă eficient în țesuturile biologice.
„Gândiți-vă la ruteniu ca la o minge de plajă care împiedică cele două proteine să se apropie una de cealaltă. Când îndepărtăm ruteniul expunându-l la lumină roșie de joasă energie, PROTAC-ul își poate face treaba”, a explicat Glazer.
Testele pe peștii zebră arată pierderea țintită a proteinelor
Cercetătorii au testat RuPHOTAC atât in vitro, cât și in vivo, pe un model de pește zebră. Ei au demonstrat totodată o nouă abordare pentru monitorizarea distrugerii reușite a proteinelor, prin atașarea unor etichete fluorescente pe proteinele țintă de interes și măsurarea numărului acestora după eliberarea RuPHOTAC din cușcă. Rezultatele au arătat că RuPHOTAC a fost atât netoxic pentru peștii din model, cât și eficient în reducerea numărului proteinelor țintă în anumite zone, la expunerea la lumină roșie de joasă energie.
Cercetătorii notează totuși că penetrarea luminii funcționează cel mai bine în țesuturile cu pigmentare mai deschisă.
„Acesta este un studiu de demonstrare a conceptului, despre care sperăm că va duce la un control mai fin al tehnologiei PROTAC. Capacitatea de a activa degradarea proteinelor exact acolo și atunci când este nevoie ar putea ajuta, în cele din urmă, la soluționarea uneia dintre principalele provocări în dezvoltarea medicamentelor țintite pentru diverse boli”, a concluzionat Glazer.
