Un singur aminoacid poate compromite stabilitatea complexelor proteice mitocondriale
Îndepărtarea unui singur aminoacid poate determina dacă proteinele nou-formate se asamblează în complexe stabile în interiorul mitocondriilor. Această tăiere de precizie este realizată de o enzimă la începutul proteinelor mitocondriale. În absența ei, numeroase complexe proteice își pierd stabilitatea.
Cercetătorii au identificat un mecanism necunoscut până acum prin care celulele umane își mențin echilibrul proteinelor din mitocondrii. Majoritatea proteinelor mitocondriale sunt produse în afara organitului și apoi transportate în interior. Pentru acest transport, ele poartă la un capăt o secvență moleculară de adresare, numită N-terminal, pe care enzime specializate o elimină după import. Ulterior, proteinele se pot asambla în complexe stabile și își pot lua forma matură, funcțională.
O enzimă numită ICP55 este implicată în acest proces de maturare. După ce o altă enzimă elimină secvența de adresare de la capătul N-terminal, ICP55 desprinde exact un aminoacid suplimentar. Până în prezent, cercetătorii nu știau care proteine trec prin ambele etape și nici ce semnificație are a doua etapă pentru funcția mitocondrială umană.
Cartografierea țintelor proteice ale ICP55
Folosind metode proteomice, cercetătorii au identificat capetele N-terminale mature ale 446 de proteine mitocondriale. Au găsit 107 proteine care sunt supuse procesării de către ICP55.
Pentru a investiga consecințele unei maturări defectuoase a proteinelor, echipa de cercetare a generat celule umane lipsite de această enzimă. S-a constatat că în special complexele proteice mari își pierdeau stabilitatea. Printre cele afectate se numărau complexele lanțului respirator, esențiale pentru producția de energie celulară, și complexul HSP60, care ajută proteinele nou-importate sau deteriorate de stres să se plieze corect.
Complexele se dezintegrează în absența ICP55
Cu ajutorul unei metode numite profilare complexomică, cercetătorii au analizat și organizarea generală a proteinelor din mitocondrii. Fără ICP55, numeroase proteine apăreau mai rar în complexe mari complet asamblate și mai des în complexe mai mici sau ca subunități proteice individuale.
Lanțul respirator, HSP60, ribozomii mitocondriali — fabricile de proteine ale mitocondriilor — și complexele proteice metabolice au fost toate afectate. Cercetătorii au demonstrat direct, folosind HSP60, că un singur aminoacid suplimentar este suficient pentru a provoca această destabilizare. Complexele deja formate se dezintegrau într-o eprubetă, crescând numărul de subunități proteice HSP60 individuale.
Un indiciu privind disfuncția mitocondrială
„Am fost surprinși să descoperim că eliminarea unui singur aminoacid are un impact atât de fundamental asupra stabilității complexelor proteice mitocondriale”, a declarat Nora Vögtle. „Aceasta înseamnă că tăierea precisă a capătului N-terminal este crucială pentru ca proteinele să se asambleze ulterior în complexe stabile.”
„Secvența exactă de procesare de către ICP55 s-a dovedit a fi o condiție prealabilă fundamentală pentru formarea unităților funcționale stabile”, a declarat Pitter Huesgen.
Potrivit celor doi oameni de știință, descoperirile oferă un punct de plecare molecular potențial pentru înțelegerea modului în care perturbările din maturarea precisă a proteinelor pot afecta funcția mitocondrială. De asemenea, ar putea contribui la o mai bună înțelegere a bolilor mitocondriale. La lucrare au participat și cercetători de la Centrul de Biochimie al Universității din Heidelberg, Centrul de Cercetare Jülich și Universitatea din Fribourg (Elveția).
