Un sistem antiviral bacterian dezvăluie o legătură evolutivă veche cu protecția cromozomilor umani
O echipă de cercetători de la Universitatea Columbia a descoperit un nou sistem de apărare antivirală în bacterii, denumit DRT10 (Defense-Associated Reverse Transcriptase 10), care ar putea fi adaptat în viitor ca instrument de editare genetică pentru a încetini îmbătrânirea celulară și a îmbunătăți terapiile împotriva cancerului. Rezultatele, publicate în revista Nature, sugerează totodată o legătură evolutivă surprinzătoare între acest sistem bacterian și telomeraza, enzima esențială pentru menținerea telomerelor la organismele superioare.
Spre deosebire de CRISPR, care taie ADN-ul, DRT10 folosește o transcriptază inversă — o enzimă care produce ADN pornind de la o matriță de ARN. „Este un sistem foarte exotic, care se abate de la modul tipic în care gândim ingineria genomică”, a declarat Samuel Sternberg, profesor de biochimie și biofizică moleculară la Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons și autor principal al studiului. „În loc să taie ADN-ul precum CRISPR sau să înlocuiască o singură literă de cod genetic precum editorii de baze, acest sistem folosește ARN-ul ca matriță pentru a scrie secvențe noi de ADN.”
Laboratorul lui Sternberg este cunoscut pentru căutarea în genomurile bacteriilor și archeilor a metodelor inventive prin care aceste organisme străvechi își controalează și uneori își modifică materialul genetic. Un grup de enzime bacteriene care scriu ADN — denumit sugestiv „Grupul Necunoscut” în 2008 — a atras atenția laboratorului prin zecile sale de transcriptaze inverse cu funcții încă necunoscute. Stephen Tang, student absolvent în laborator, a identificat DRT10 în acest grup și a descoperit că sistemul folosește transcriptaza inversă pentru a combate virușii, creând o secvență lungă de ADN repetitiv citită de pe o matriță de ARN.
Tang a lucrat alături de co-primii autori Josephine L. Ramirez și Qixiang He, într-o echipă internațională. Ramirez a condus studiile biochimice, iar He și Israel S. Fernández au coordonat analiza structurală care a dezvăluit modul în care componentele proteice și de ARN ale DRT10 se îmbină. Pe măsură ce Tang a aprofundat mecanismul enzimei, a realizat că aceasta funcționează într-un mod foarte asemănător telomerazei — o transcriptază inversă prezentă la organismele eucariote, inclusiv la oameni.
Similaritatea dintre telomerază și sistemul antiviral bacterian sugerează aplicații clinice potențiale. La oameni și la majoritatea organismelor eucariote, telomeraza creează capace de ADN pentru a proteja extremitățile cromozomilor liniari. Laboratorul lui Sternberg speră să exploreze dacă DRT10 ar putea fi adaptat pentru a trata afecțiuni cauzate de defecte în menținerea telomerelor, cunoscute sub numele de telomeropatii. Scurtarea telomerelor determină senescența celulară, iar acumularea celulelor senescente este asociată cu mai multe boli legate de vârstă.
Echipa a folosit deja DRT10 pentru a sintetiza repetiții de ADN telomeric uman în celule umane și lucrează acum pentru a determina dacă alungirea cromozomilor poate împiedica senescența celulară și prelungi durata de viață sănătoasă a celulelor. O aplicație potențială este terapia cu celule CAR-T, care modifică genetic celulele T ale pacientului pentru a recunoaște și ataca celulele canceroase. „Suntem interesați dacă menținerea și alungirea telomerelor ar putea ajuta celulele T terapeutice să rămână active mai mult timp”, a spus Sternberg.
Similaritatea dintre DRT10 și telomerază ar fi putut rămâne o notă de subsol interesantă, dacă nu ar fi intervenit o vizită în laboratorul lui Sternberg a lui Mario Rodríguez Mestre, coleg la Universitatea din Copenhaga, care folosește metode computaționale pentru a identifica și clasifica sistemele de apărare bacteriene. În timpul unei prezentări, Mestre a arătat un arbore evolutiv preliminar al tuturor transcriptazelor inverse, colorat în funcție de domeniul vieții. O parte a arborelui era aproape în întregime maro, cu enzimele bacteriene; cealaltă parte era turcoaz, cu enzimele eucariote. O dungă turcoaz de transcriptaze inverse eucariote se grupa foarte strâns cu cele bacteriene, iar dunga respectivă s-a dovedit a fi telomeraza.
Analizele evolutive suplimentare susțin o origine comună pentru DRT10 bacterian și telomerază, sugerând că abilitatea lor de a sintetiza ADN repetitiv a apărut la un strămoș comun înainte de a fi adaptată pentru menținerea cromozomilor liniari la eucariote. „Este posibil ca abilitățile enzimatice străvechi ale unui sistem asemănător DRT10 să fi făcut parte din mașinăria moleculară necesară pentru ca ramura eucariotă a vieții să apară folosind o topologie cromozomială diferită, liniară”, a explicat Sternberg.
