Cercetătorii descoperă cum o proteină specializată coordonează repararea ADN-ului
Fiecare celulă din corpul uman se confruntă cu o provocare constantă: protejarea ADN-ului. De fiecare dată când celulele se divid, materialul genetic trebuie copiat cu acuratețe, însă ADN-ul este supus continuu unor atacuri, iar daunele nereparate pot amenința stabilitatea genomului și pot contribui la progresia bolilor.
Un nou studiu condus de cercetători de la Facultatea de Medicină a Universității din Ottawa, publicat în revista Science Advances, arată cum o proteină specializată ajută celulele să își protejeze materialul genetic. Descoperirile fac lumină și asupra progresiei unei rare afecțiuni scheletice ereditare, arătând cum mutațiile pot interfera cu mecanismele de reparare a ADN-ului.
„ADN-ul nostru este expus constant la daune, așa că celulele se bazează pe proteine specializate nu doar pentru a-l repara, ci și pentru a recunoaște unde și când este necesară această reparare”, explică dr. Jean-François Couture, co-autor corespunzător al studiului și profesor în Departamentul de Biochimie, Microbiologie și Imunologie. „Lucrarea noastră arată cum chiar și modificări subtile care interferează cu această recunoaștere pot compromite repararea ADN-ului, pot amenința stabilitatea genomului și, în final, pot contribui la boală.”
Primul autor al studiului este dr. Hossein Davarinejad, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Couture și laureat în 2024 al Premiului Polanyi pentru Fiziologie și Medicină. Dr. Amélie Fradet-Turcotte de la Université Laval este co-autor corespunzător.
Recunoașterea semnalelor moleculare corecte
În interiorul celulelor, ADN-ul este împachetat în jurul unor proteine numite histone, care organizează materialul genetic și reglează accesul la acesta. Diferite versiuni ale histonelor, numite variante, poartă caracteristici moleculare distincte pe care alte proteine le pot recunoaște.
Studiul arată că modificările chimice ale variantei de histonă H3.1 reglează modul în care aceasta interacționează cu proteina TONSL, implicată în menținerea integrității genomului, iar aceste interacțiuni joacă un rol important în repararea ADN-ului deteriorat. Echipa a descoperit că proteinele folosesc mai multe „buzunare” moleculare de legare pentru a recunoaște histonele: în loc să se bazeze pe un singur punct de contact, acestea lucrează împreună pentru a interpreta multiple semnale chimice.
Cercetătorii au constatat, de asemenea, că două dintre aceste buzunare recunosc modificări chimice specifice pe H3.1: metilarea într-o poziție și acetilarea în alta. Aceste modificări sunt asociate cu regiuni ale ADN-ului implicate în reglarea genelor, oferind noi indicii despre modul în care mecanismele de protecție a ADN-ului răspund la mediul molecular din jur.
Legătura dintre modificările moleculare și boală
Descoperirile au implicații potențial semnificative pentru repararea ADN-ului și sănătatea umană, întrucât TONSL ajută la coordonarea reparării ADN-ului, în special atunci când celulele se pregătesc să se dividă. Cercetătorii au constatat că mutațiile dintr-o regiune a proteinei asociată cu displazia sponastrime, o afecțiune scheletică ereditară extrem de rară, slăbesc capacitatea acesteia de a recunoaște H3.1. În celulele umane, aceste proteine modificate nu au reușit să restabilească funcția normală de reparare a ADN-ului.
„Mutațiile perturbă capacitatea celulei de a direcționa mecanismele de reparare a ADN-ului către ADN-ul deteriorat atunci când celulele se pregătesc pentru diviziune, permițând acumularea daunelor”, explică Couture. Când mecanismele responsabile de recunoașterea semnalelor moleculare corecte eșuează, celulele pot avea dificultăți în repararea corespunzătoare a ADN-ului, iar în timp acest lucru poate compromite stabilitatea informației genetice.
Cercetări viitoare
Studiul continuă o lucrare anterioară a echipei, publicată în 2022 în revista Science. De atunci, cercetătorii și-au extins investigațiile prin noi colaborări care le permit să depășească studiul proteinelor izolate și să analizeze modul în care aceste interacțiuni funcționează în celule umane și de mamifer vii, în mediul în care procesul are loc în mod natural.
Potrivit lui Couture și Davarinejad, echipa intenționează să investigheze și alte proteine implicate în repararea ADN-ului. „Ne interesează să ne extindem studiile asupra altor proteine din căile de reparare a ADN-ului și să realizăm studii structurale cu părți mai mari ale acestui puzzle”, spune Davarinejad.
„Descoperirile noastre oferă o explicație moleculară pentru modul în care mutațiile în TONSL pot contribui la displazia sponastrime și, mai larg, ne ajută să înțelegem cum defectele în repararea ADN-ului pot duce la boli umane”, concluzionează Couture.
