Cercetătorii au proiectat cu ajutorul AI o enzimă pentru sinteza medicamentelor
O echipă de cercetători de la Institutul de Biotehnologie din Manchester (MIB), în colaborare cu Institute for Protein Design (IPD) din cadrul Universității Washington și cu NVIDIA, a demonstrat că un model generativ de inteligență artificială poate fi folosit pentru a proiecta enzime complet noi, capabile să catalizeze reacții chimice dificile implicate în producția de medicamente. Rezultatele, disponibile sub formă de preprint, reprezintă o demonstrație de principiu pentru proiectarea computațională a enzimelor destinate sintezei substanțelor farmaceutice active.
Modelul, numit RFD4-Proteina, a fost dezvoltat de IPD împreună cu NVIDIA și combină două sisteme AI existente: linia RosettaFold Diffusion a IPD și Proteina-Complexa de la NVIDIA. Spre deosebire de abordările anterioare, modelul poate lua în considerare simultan mai multe aspecte interconectate ale structurii și funcției unei proteine, rafinând deodată secvența de aminoacizi, structura tridimensională și moleculele cu care proteina interacționează. De asemenea, poate aloca mai multă putere de calcul problemelor dificile, pentru a identifica mai eficient candidații cu funcțiile dorite.
Conform rezultatelor raportate, modelul atinge rate de succes în proiectarea computațională de cinci până la zece ori mai mari decât modelele anterioare și generează candidați de cinci până la zece ori mai rapid. Testele de laborator au confirmat că proteinele generate se comportă conform așteptărilor în condiții experimentale, pentru sarcini biomoleculare de complexitate și dimensiuni variate.
Testul-cheie: sinteza lenacapavirului
Una dintre cele mai importante verificări ale echipei a vizat sinteza lenacapavirului, un medicament utilizat pentru prevenirea infecției cu HIV. Cercetătorii au folosit RFD4-Proteina pentru a proiecta enzime complet noi, capabile să catalizeze o reacție-cheie de formare a legăturii amide implicate în sinteza medicamentului.
Dintre cele 67 de variante selectate pentru testare experimentală, patru au prezentat activitate clară. Cea mai bună a convertit 79% dintr-o amină chirală voluminosă în produșul amidei dorit și a manifestat o selectivitate ridicată pentru enantiomerul S al aminei, așa cum este necesar pentru sinteza lenacapavirului.
Reacția este deosebit de dificilă deoarece enzima trebuie să favorizeze formarea legăturii amide și, în același timp, să suprime o reacție concurentă cu apa, care este prezentă în exces masiv în transformările mediate de enzime.
De ce este importantă proiectarea enzimelor
Proteinele îndeplinesc funcții esențiale pentru viață și pentru industrie: enzimele accelerează reacții chimice din metabolism, anticorpii se leagă de agenți patogeni pentru a combate infecțiile, iar proteinele sunt importante și în fabricarea de medicamente, combustibili și alte materiale. Proiectarea unor proteine funcționale noi rămâne însă dificilă, deoarece cercetătorii trebuie să găsească, dintr-un număr uriaș de posibilități, combinația potrivită de secvență de aminoacizi, structură tridimensională și interacțiuni moleculare.
În mod tradițional, enzimele găsite în natură au constituit punctul de plecare pentru obținerea de biocatalizatori cu funcții utile. Proiectarea computațională a proteinelor a deschis posibilitatea creării unor proteine complet noi, iar RFD4-Proteina urmărește să rezolve tocmai această problemă. Modelul învață „limbajul” proteinelor existente pe baza unui set amplu de date și testează în mediul virtual un număr mare de variante de proiectare, astfel încât testarea de laborator să se concentreze pe câțiva candidați promițători.
„A fost o plăcere să lucrăm cu echipa IPD pentru a testa noul model RFD4-Proteina pe o provocare de proiectare a enzimelor extrem de complexă și valoroasă. Rezultatele inițiale sunt spectaculoase și arată cât de rapid pot aceste modele avansate să ofere noi biocatalizatori pentru producția de terapeutice și alte substanțe chimice esențiale”, a declarat Anthony Green, directorul MIB.
David Baker, directorul IPD și profesor de biochimie la University of Washington School of Medicine, investigator al Howard Hughes Medical Institute și laureat al Premiului Nobel pentru chimie în 2024, a afirmat că modelul „va deschide ușa către noi soluții în medicină, sustenabilitate, materiale și biotehnologie”.
Modelul este disponibil ca open source sub licența BSD-3, ceea ce permite cercetătorilor să îl utilizeze în propriile lucrări de proiectare a proteinelor și să îl dezvolte. Potrivit echipei, această abordare ar putea accelera dezvoltarea timpurie de noi medicamente, anticorpi, molecule de diagnostic, enzime și procese de biotehnologie industrială.
