Cercetătorii readuc în prim-plan o abordare veche de zeci de ani pentru țintirea genelor asociate cancerului cu ajutorul ADN-ului sintetic
O echipă de cercetători a dezvoltat o metodă nouă care folosește molecule sintetice de ADN pentru a ținti direct genele asociate cancerului, deschizând perspective pentru viitoare tratamente, diagnostice și cercetări biologice. Studiul abordează o problemă de lungă durată în medicina genetică: modul de a ținti cu precizie anumite secțiuni de ADN din interiorul celulelor. În timp ce multe medicamente genetice moderne acționează asupra ARN-ului, molecula care transportă instrucțiunile genetice de la ADN, țintirea directă a ADN-ului s-a dovedit mult mai dificilă. Rezultatele au fost publicate în revista Nucleic Acids Research.
Dr. David Rusling, profesor asociat de bioinginerie în cadrul universității și autor principal al lucrării, activează în acest domeniu de peste 20 de ani. El a declarat că noua abordare ar putea oferi o modalitate mai precisă de control al activității genelor. „Majoritatea medicamentelor țintesc proteinele, care sunt produsul final al unui proces biologic lung. Dacă țintești direct ADN-ul, lucrezi chiar la începutul acelui proces. Fiecare celulă conține doar două copii ale unei gene, așa că, în teorie, oferă o modalitate foarte eficientă de a influența comportamentul genelor”, a explicat el.
O bază sintetică întărește legarea la ADN
Echipa a folosit fragmente special concepute de ADN sintetic, cunoscute sub denumirea de oligonucleotide formatoare de triplex, sau TFO. Aceste molecule sunt proiectate să recunoască și să se atașeze de secvențe specifice de ADN, permițând cercetătorilor să țintească gene individuale fără a afecta restul genomului. Un obstacol major l-a constituit faptul că bazele ADN-ului natural nu se leagă suficient de puternic de ADN-ul dublu catenar pentru a fi eficiente în interiorul celulelor. Pentru a depăși această limitare, cercetătorii au încorporat o bază sintetică de ADN disponibilă comercial, cunoscută sub numele de Z. Modificarea a permis moleculelor sintetice de ADN să se lege mai puternic și mai selectiv de regiunile dificil de țintit ale ADN-ului, care conțin niveluri ridicate ale blocurilor genetice de construcție guanină (G) și citozină (C). Aceste regiuni bogate în GC au roluri importante în controlul activității genelor, dar au fost istoric greu accesibile.
Activitate redusă într-o genă care declanșează cancerul
Cercetătorii au testat abordarea pe MYC, o genă cunoscută că declanșează creșterea multor tipuri de cancer atunci când devine supraactivă. Moleculele de ADN modificate s-au atașat cu succes de ADN-ul țintă și au redus activitatea genei MYC cu între 50% și 80% în experimente de laborator. Noile molecule s-au dovedit superioare atât ADN-ului nemodificat, cât și mai multor abordări dezvoltate anterior care încearcă să țintească aceleași regiuni de ADN. Rusling a adăugat: „Oligonucleotidele formatoare de triplex au fost o idee frumoasă, dar, în multe privințe, biologia a învins conceptul original. Puteau recunoaște ADN-ul foarte precis într-o eprubetă, însă chimia ADN-ului natural a făcut ca multe secvențe importante să nu poată fi țintite eficient în condițiile din interiorul celulelor. Ceea ce facem noi este să schimbăm această chimie, în loc să abandonăm ideea.”
O chimie accesibilă pentru cercetări mai ample
Lucrarea abordează și o problemă practică ce a încetinit progresul terapiilor care țintesc ADN-ul. Anterior, multe modificări specializate ale ADN-ului trebuiau realizate la comandă de chimiști experți, ceea ce le făcea greu accesibile pentru alți cercetători. Bazele modificate folosite în acest studiu sunt disponibile comercial, ceea ce face tehnologia mult mai ușor de adoptat de laboratoarele din întreaga lume. „Ceea ce îmi place cu adevărat la această chimie este că, dacă putem obține aceste molecule, și alți cercetători le pot obține”, a spus Rusling. „Această accesibilitate înseamnă că întregul domeniu poate avansa mult mai rapid.”
Dincolo de potențialul său în tratarea bolilor, tehnologia ar putea deveni un instrument valoros de cercetare. Oamenii de știință ar putea să o folosească pentru a dezactiva temporar gene individuale și pentru a studia modul în care celulele reacționează, contribuind la o mai bună înțelegere a tot felul de aspecte, de la biologia cancerului la tulburările genetice. Deoarece sistemul se bazează pe recunoașterea secvenței de ADN, cercetătorii cred că ar putea fi adaptat în cele din urmă pentru a ținti multe gene diferite, pur și simplu prin modificarea secvenței moleculei sintetice de ADN. Deși vor fi necesare cercetări suplimentare înainte ca tehnologia să poată fi folosită la pacienți, studiul demonstrează o metodă nouă de țintire precisă a genelor și de reglare a activității acestora.
