Cercetătorii identifică un regulator esențial al migrației celulare
O echipă de cercetători de la Centrul Helmholtz pentru Cercetare a Infecțiilor (HZI), condusă de prof. Klemens Rottner, șeful grupului de cercetare „Biologie Celulară Moleculară”, a adus clarificări importante privind interacțiunile moleculare care stau la baza formării rețelelor citoscheletice la marginea frontală a celulelor migratoare. Rezultatele au fost publicate în revista Nature Communications.
Capacitatea celulelor de a se deplasa este esențială pentru numeroase procese din organism. Celulele imunitare se îndreaptă spre locurile de acțiune, celulele epiteliale migrează în timpul vindecării rănilor, iar neuronii își extind axonii pe distanțe lungi pentru transmiterea semnalelor. În metastază, celulele canceroase folosesc mecanismul lor de mobilitate pentru a se răspândi în organism.
Lamellipodiile, structurile care propulsează celula înainte
Printre structurile principale care determină migrația celulară se numără lamellipodiile — formațiuni plate și largi care împing marginea frontală a celulei înainte. Acestea sunt construite din rețele dense de polimeri, în mare parte din proteina actină, și sunt reînnoite dinamic pentru a transforma forțele de împingere în mișcare înainte.
„Rolul proteinei care leagă actina — profilin — în aceste procese a fost controversat, dar rezultatele noastre ar putea clarifica în mare măsură inconsistențele anterioare din literatura de specialitate”, a declarat Rottner.
Patru componente cheie investigate
Folosind editarea genomică prin CRISPR/Cas9, cercetătorii au perturbat diverși actori implicați în proces, separat și în combinație, și au explorat modul în care acest lucru a afectat formarea și funcționarea lamellipodiilor, precum și distribuția relativă a proteinelor rămase.
Echipa a stabilit conexiunile funcționale dintre cei mai relevanți participanți la aceste structuri, inclusiv rolurile a patru componente: proteina profilin (Pfn), care leagă monomerii de actină și îi pregătește pentru asamblarea în filamente; complexul Arp2/3, care mediază ramificarea filamentelor de actină; proteina heterodimerică de acoperire (CP), care blochează capetele filamentelor de actină cu creștere rapidă; și polimerazele din familia Ena/VASP, care accelerează adăugarea de monomeri.
„Am reușit să îmbunătățim înțelegerea modului în care toate aceste componente lamellipodiale interacționează și se influențează reciproc — reglând astfel colectiv mișcarea înainte”, a declarat dr. Yubo Tang, primul autor al studiului.
Căi moleculare distincte ale profilinei
Interacțiunile funcționează astfel: profilin contracarează Ena/VASP și, în același timp, promovează activitatea complexului Arp2/3. Ena/VASP și proteina de acoperire se antagonizează reciproc.
Combinațiile de perturbări genice au fost deosebit de informative: profilinul a rămas crucial pentru localizarea complexului Arp2/3 chiar și în absența Ena/VASP, dar acest lucru nu s-a observat pentru CP. În absența Ena/VASP, impactul profilinei asupra CP a dispărut. Aceste date au arătat că profilinul influențează complexul Arp2/3 și CP prin căi moleculare distincte și separabile.
În ansamblu, datele stabilesc profilinul ca regulator principal al rețelelor de actină dependente de complexul Arp2/3. Rezultatele rezolvă astfel mai multe aspecte controversate: cercetări anterioare au sugerat fie că profilinul direcționează monomerii de actină către structuri dependente de formină sau Ena/VASP, îndepărtându-i de complexul Arp2/3, fie că susțin punctul de vedere opus.
„Clarificăm acum această controversă arătând clar că profilinul acționează în amonte de complexul Arp2/3 în lamellipodii și, de asemenea, cum anume”, a spus Rottner.
Modelare matematică și competiție moleculară
Modelarea matematică realizată în cooperare cu prof. Martin Falcke de la Centrul Max Delbrück din Berlin nu doar că a reprodus toate rezultatele experimentale, dar a implicat și că Ena/VASP și CP trebuie să concureze pentru un mecanism comun de recrutare în lamellipodii.
„Înțelegem mult mai bine acum cum operează acești jucători moleculari unul cu celălalt la marginile lamellipodiilor”, a declarat Rottner. „Această înțelegere mecanicistă formează baza pentru examinarea a ceea ce merge greșit în migrația aberantă, de la metastaza canceroasă la celulele afectate de infecții — și cum pot fi vizate potențial aceste procese.”
O întrebare deschisă importantă rămâne natura moleculară a structurii de recrutare pentru care concurează Ena/VASP și CP. Aceasta va fi una dintre multiplele direcții importante de investigație viitoare pentru echipa lui Rottner.
