Receptor suplimentar pentru persistența celulelor CAR T în măduva osoasă
Terapia cu celule CAR T a schimbat tratamentul unor cancere de sânge, transformând celulele imunitare ale pacientului în celule mai puternice de luptă împotriva cancerului. Extinderea abordării la tumorile solide, inclusiv la cancerul răspândit la oase, s-a dovedit însă mai dificilă.
O echipă condusă de Daniel Abate-Daga, membru asociat al Departamentului de Imunologie și director științific al Facilității de Terapii Celulare și Inginerie Genetică din cadrul Moffitt Cancer Center, caută procesele biologice care împiedică celulele CAR T să își atingă potențialul maxim în tumorile solide și proiectează tratamente noi.
Echipa a dezvoltat un tratament cu celule CAR T conceput special pentru cancerul de prostată cu metastaze osoase, valorificând proprietățile unice ale celulelor T gamma-delta. Spre deosebire de celulele T alfa-beta convenționale folosite în toate terapiile CAR T aprobate de FDA, celulele gamma-delta pot interacționa cu alte medicamente administrate pacienților cu cancere metastazate la oase, sporind potența fără a compromite siguranța.
Studiul, publicat în Cellular and Molecular Immunology, a folosit celule T și celule canceroase umane și modele murine, inclusiv cancer de prostată răspândit la oase. Cercetătorii au pregătit ambele tipuri de celule T cu același receptor chimeric antigenic, o proteină inginerească plasată pe suprafața celulei care o ajută să recunoască o moleculă țintă de pe celula canceroasă și să o atace.
Deși nu s-au găsit diferențe semnificative în eficacitatea de distrugere a celulelor canceroase, cele două tipuri au diferit în privința semnalizării imunitare: celulele gamma-delta au produs mai puțin interferon-gamma, factor de necroză tumorală alfa, granzimă B și interleukină-2. Nivelurile mai scăzute ar putea însemna mai puține efecte secundare inflamatorii, dar această ipoteză necesită studii viitoare.
A doua diferență privește metabolismul: celulele gamma-delta au produs și consumat energie mai lent decât cele alfa-beta, ceea ce ar putea explica producția redusă de molecule de semnalizare. Pornind de aici, cercetătorii au modificat metabolismul celulelor pentru a le îmbunătăți performanța.
Echipa a examinat proteina TXNIP, care reglează modul în care celulele folosesc glucoza. Nivelurile TXNIP erau mai ridicate în celulele gamma-delta, iar reducerea lor, fie prin tratament medicamentos, fie prin eliminarea genei cu CRISPR, a îmbunătățit capacitatea celulelor de a produce energie, de a exprima CAR și de a genera substanțe care stimulează sistemul imunitar.
Pentru a crește capacitatea celulelor de a rămâne în măduva osoasă, esențială în combaterea cancerelor răspândite la oase, cercetătorii le-au dotat cu un receptor care recunoaște RANKL, o moleculă prezentă în os și în microambientul tumoral. La șoarecii cu cancer de prostată metastazat la oase, atât celulele gamma-delta CAR T convenționale, cât și cele modificate au controlat creșterea tumorală, dar mai multe celule modificate au rămas în măduva osoasă, indicând că semnalul suplimentar le-a ajutat să persiste mai mult. O tendință similară a apărut într-un model murin separat de mielom multiplu.
Abate-Daga explică scopul abordării: „Cu această abordare, ne propunem să «instruim» celulele gamma-delta CAR T să facă un efort suplimentar odată ce ajung la oasele unde se află tumorile. Cu această nouă instrucțiune de a rămâne active, urmărim să le prelungim capacitatea de a ucide celulele tumorale.” El subliniază că stimulul este livrat specific în oasele cu tumori, unde nivelurile de RANKL sunt cele mai ridicate, pentru a evita ca celulele CAR T să deterioreze țesuturile sănătoase.
Pentru testarea conceptului la pacienți este nevoie de dovezi preclinice suplimentare privind activitatea și, mai ales, siguranța terapiei. „Vestea bună este că am finalizat deja aceste studii. Obiectivul nostru este să începem tratarea pacienților cu noul produs în primăvara anului 2027, în cadrul unui studiu clinic condus de Jingsong Zhang, doctor în medicină și filozofie, aici la Moffitt Cancer Center”, a declarat Abate-Daga.
Dacă cercetătorii vor reuși să facă celulele gamma-delta CAR T mai eficiente și să le mențină mai mult timp în organism, ar putea dezvolta terapii eficiente pentru cancere greu de tratat prin abordările CAR T convenționale.
