SynFit, un instrument AI care ajută la proiectarea enzimelor prin echilibrarea mai multor proprietăți simultan
Enzimele sunt „chimiștii“ minusculi ai biologiei: ajută la construirea, descompunerea și rearanjarea moleculelor rapid și precis. În laborator, oamenii de știință le folosesc de mult timp pentru a produce substanțe chimice utile. Însă enzimele din natură nu pot realiza orice reacție ar dori un cercetător, iar uneori este nevoie ca o enzimă să preia o sarcină pentru care nu a evoluat. Aici intervine ingineria enzimelor, prin care cercetătorii modifică enzima, testează efectele acestor modificări și caută versiuni care funcționează mai bine.
Provocarea este că o enzimă utilă trebuie să îndeplinească adesea mai multe condiții simultan: să lucreze rapid, să rămână stabilă, să producă suficient produs dorit și să îl genereze în forma corectă. Îmbunătățirea unei caracteristici poate slăbi alta, ceea ce transformă ingineria enzimelor într-un exercițiu de echilibrare. „Aproape toate enzimele trebuie să îndeplinească multiple cerințe“, explică Yang Yang, cercetător la Universitatea din California, Santa Barbara.
Un instrument care urmărește mai multe caracteristici deodată
SynFit este un instrument AI open-source conceput pentru a ajuta cercetătorii să gestioneze aceste cerințe concurente. Dezvoltat de echipele conduse de Yang Yang și de colaboratorul său Yunan Luo, de la Institutul de Tehnologie din Georgia, instrumentul caută tipare în datele experimentale și prezice variante de enzime care au șanse mai mari să performeze bine la mai multe caracteristici simultan.
În mod tradițional, enzimele sunt îmbunătățite prin evoluție dirijată, un proces de laborator inspirat din evoluția naturală: se creează numeroase versiuni ale enzimei, se testează, se selectează cele mai bune și se repetă procesul. Modelele computaționale pot restrânge această căutare, dar multe sunt proiectate să prezică o singură caracteristică odată, astfel încât obținerea unei enzime bune la mai multe capitole poate însemna screening-ul multor variante în mai multe runde, un proces consumator de timp.
SynFit adoptă o abordare diferită: în loc să întrebe care enzimă este cea mai bună la o singură caracteristică, învață mai multe măsurători în același timp. Cercetătorii încep prin a crea și testa în laborator un grup mic de variante, iar SynFit caută versiunile care echilibrează simultan mai multe proprietăți pentru a prezice noi variante care să corespundă cerințelor. Rezultatele sunt prezentate pe serverul de preprinturi bioRxiv.
Testarea în laborator
Echipa a testat SynFit pentru a îmbunătăți o enzimă citocrom c modificată genetic pentru a ajuta la formarea legăturilor carbon-bor. Aceste legături sunt valoroase ca elemente de construcție pentru molecule mai complexe, inclusiv cele folosite în medicamente și materiale, însă reacția respectivă nu este cunoscută în natură ca fiind realizată de această enzimă. După ce au antrenat SynFit pe un lot mic de date experimentale privind enzima citocrom c, cercetătorii au folosit modelul pentru a alege noi versiuni de testat în laborator. Multe dintre variantele proiectate au atins echilibrul dorit: randament ridicat și selectivitate ridicată.
Echipa a verificat dacă SynFit poate fi aplicat și altor enzime, testându-l pe seturi publice de date în care aceeași proteină fusese măsurată în mai multe moduri. Instrumentul a performat mai bine decât modelele care tratau fiecare măsurătoare separat. „Metoda nu este limitată la o anumită proteină și este foarte generală“, spune Yang. El adaugă că echipa aplică deja modelul altor enzime și folosește SynFit, împreună cu alte instrumente de inginerie a proteinelor ghidate de învățarea automată, pentru a accelera campania de optimizare a enzimelor.
Un proces mai accesibil
SynFit a funcționat și cu cantități relativ mici de date experimentale. Testarea variantelor de enzime poate fi lentă și consumatoare de resurse, mai ales când trebuie măsurate mai multe caracteristici. Dacă un model poate învăța din seturi mai mici de experimente, cercetătorii își pot concentra eforturile pe variantele cu cele mai mari șanse de reușită. Codul și datele SynFit au fost făcute publice, astfel încât cercetătorii să poată replica rezultatele echipei lui Yang și să încerce abordarea în propriile proiecte de inginerie a enzimelor.
Pentru specialiștii în ingineria enzimelor, SynFit ar putea transforma căutarea dintr-un proces de testare a tuturor variantelor într-o alegere mai bine direcționată a ceea ce merită testat în continuare. „Ne concentrăm pe ceea ce pare o problemă de nișă, cataliza enzimatică, dar aceste modele de limbaj pentru proteine deschid posibilități pentru ingineria proteinelor cu implicații biomedicale largi“, spune Yang.
