Defecte ascunse în microtubulii stabilizați de paclitaxel
Cercetătorii de la Institutul de Nanoștiințe ale Vieții (WPI-NanoLSI) al Universității Kanazawa au descoperit că defecte structurale minuscule pot declanșa colapsul microtubulilor, tuburi proteice implicate în menținerea formei celulelor, transportul intracelular și diviziunea celulară. Studiul, publicat în ACS Nano, arată că degradarea microtubulilor poate începe nu doar la extremități, ci și în interiorul peretelui tubular, chiar și atunci când structurile sunt tratate cu paclitaxel, un medicament anticancerigen care le stabilizează.
Observații directe cu microscopie de forță atomică de mare viteză
Echipa condusă de Richard W. Wong, împreună cu Xin Zhang, a folosit microscopia de forță atomică de mare viteză (HS-AFM), o tehnică ce permite urmărirea în timp real a structurilor biologice în lichid, cu detaliu nanometric. Microtubulii au fost asamblați din tubulină purificată, stabilizați cu paclitaxel și observați pe parcursul mai multor intervale de timp. La prima vedere, mulți microtubuli păreau stabili, cu forma tubulară intactă și cu unitățile proteice regulate vizibile. Examinarea atentă a scos însă la iveală mici depresiuni de câțiva nanometri în zone altfel intacte ale peretelui, care se puteau transforma în perturbări structurale mai mari.
Patru modele de colaps și modelul decuplării spontane a rețelei
Analiza a 73 de evenimente de colaps a arătat că 42% au început la una dintre extremități, conform modelului clasic, dar 40% au pornit din defecte aflate în peretele microtubulului, propagându-se în ambele direcții. Alte 10% au implicat degradarea simultană de la ambele extremități, iar 8% au început în multiple situri interne. Unele defecte s-au reparat parțial, altele s-au extins până la colaps. Pe baza acestor observații, cercetătorii propun modelul decuplării spontane a rețelei (SLD), care descrie două traiectorii posibile ale unui defect: repararea sau extinderea până la prăbușirea structurii. De asemenea, au fost observate modificări temporare, cu zone curbate sau în arc, care uneori s-au remodelat sau s-au recuperat parțial.
Implicații pentru terapia cu paclitaxel și limitele studiului
Paclitaxelul, cunoscut și sub numele comercial Taxol, este utilizat în tratamentul cancerului de sân, ovarian, pulmonar și al altor tipuri de cancer, acționând prin stabilizarea microtubulilor și perturbarea modificărilor necesare diviziunii celulare. Rezistența la acest medicament rămâne o provocare clinică majoră. Noile observații ridică întrebarea de ce microtubulii rămân vulnerabili la deteriorări structurale chiar și sub tratament stabilizator, sugerând că zonele localizate pot fi predispuse la remodelare. Studiul nu stabilește însă un mecanism de rezistență în celulele canceroase și nu demonstrează o nouă strategie terapeutică. Experimentele au fost realizate pe microtubuli asamblați din proteine purificate, în condiții de laborator, iar concentrația de paclitaxel a fost aleasă pentru stabilizare puternică în timpul imagisticii, fără a reproduce expunerea la pacienți. Cercetătorii intenționează să compare comportamentul nanometric al microtubulilor din celule canceroase rezistente la paclitaxel cu cel al celulelor sensibile, pentru a verifica dacă diferențele în formarea și repararea defectelor contribuie la rezistență.
