Structura aproape atomică a unei mașinării moleculare esențiale paraziților tropicali, dezvăluită de cercetători
O echipă de cercetători de la Universitatea din Liège și Universitatea Rockefeller a reușit să determine structura tridimensională și modul de funcționare ale unei mașinării moleculare gigantice, indispensabile supraviețuirii paraziților din familia trypanosomatidelor. Acești paraziți sunt responsabili de boli grave la oameni, animale și plante. Rezultatele au fost publicate în revista Nature Communications.
Trypanosomatidele provoacă boli tropicale precum leishmanioza, boala somnului și boala Chagas, care afectează milioane de oameni la nivel mondial. Opțiunile terapeutice existente rămân limitate din cauza eficacității reduse, a toxicității sau a apariției rezistenței. Problema depășește însă sfera sănătății umane: alți reprezentanți ai acestei familii infectează animalele de fermă, producând pierderi economice semnificative, iar unele specii atacă culturile agricole și reduc randamentul acestora.
Particularitatea acestor paraziți constă în modul neobișnuit în care își procesează materialul genetic. La organismele obișnuite, informația genetică este copiată mai întâi în ARN, care apoi este supus unui proces de maturare înainte de a servi drept instrucțiuni pentru sinteza proteinelor. Una dintre etapele acestui proces constă în eliminarea unor secvențe numite introni.
La trypanosomatide, acest mecanism convențional este extrem de rar. În schimb, aproape toate moleculele de ARN mesager primesc la extremitatea 5′ aceeași secvență scurtă de ARN, cunoscută sub denumirea de ARN lider spliced (SL ARN). Acest pas, numit trans-splicing cu ARN lider, este esențial pentru maturarea ARN-ului și, implicit, pentru funcționarea celulei parazitului.
Două aspecte fac mecanismul deosebit de interesant pentru cercetători: este absolut necesar pentru supraviețuirea parazitului și nu există în această formă la oameni. Blocarea acestui proces ar putea neutraliza parazitul fără a afecta celulele umane, ceea ce îl transformă într-o țintă promițătoare pentru tratamente noi.
Mașinăria responsabilă de acest proces, numită trans-spliceozom, este o adevărată fabrică moleculară. Deși a fost descoperită acum aproape 40 de ani, modul său de funcționare a rămas în mare parte necunoscut. Cercetătorii nu știau precis cum sunt organizate componentele sale și nici cum colaborează pentru a realiza reacția.
Pentru a obține imagini de înaltă rezoluție ale mașinăriei în acțiune, oamenii de știință au folosit microscopia crioelectronică, o tehnică ce presupune congelarea foarte rapidă a moleculelor și reconstruirea structurii lor tridimensionale din sute de mii de imagini.
Prin această metodă, cercetătorii au surprins două etape succesive ale activității mașinăriei: momentul în care ARN-ul lider se atașează la ARN-ul mesager și starea imediat următoare, după încheierea reacției. Structurile obținute dezvăluie cu o precizie fără precedent organizarea nucleului mașinăriei, modul în care sunt poziționate diferitele molecule de ARN în timpul reacției și rolul mai multor proteine specifice trypanosomatidelor, absente la oameni.
Deși există asemănări cu mecanismul de splicing din celulele umane, trans-spliceozomul prezintă numeroase adaptări distinctive. Aceste rezultate arată cum o mașinărie moleculară foarte veche a fost remodelată profund pentru a îndeplini o funcție diferită, oferind totodată indicii despre istoria evolutivă a unor astfel de structuri la organismele eucariote.
Prin dezvăluirea arhitecturii trans-spliceozomului la rezoluție aproape atomică, studiul atinge un obiectiv urmărit de comunitatea științifică timp de decenii. Dincolo de avansarea cunoașterii fundamentale despre evoluția vieții, cercetarea oferă o bază concretă pentru conceperea unor molecule capabile să perturbe specific această mașinărie la paraziți, fără a afecta celulele umane. Este o direcție de cercetare încurajatoare în fața unor boli care rămân dificil de tratat.
