Simulările dezvăluie un „porționar” proteic flexibil care controlează accesul în pliurile mitocondriale
Mitocondriile din celulele noastre produc energie în mod constant, 24 de ore pe zi, șapte zile pe săptămână, transformând alimentele pe care le consumăm în combustibilul necesar funcționării organismului. O mare parte din această activitate se desfășoară de-a lungul cristelor — pliuri adânci ale membranei interne mitocondriale. Pentru a funcționa corect, cristele trebuie să-și mențină forma și, în același timp, să controleze cu atenție ce molecule intră și ies.
La intrările înguste ale cristelor se află un complex proteic numit MICOS, care stabilizează aceste pliuri și acționează ca un filtru molecular. Când această arhitectură este perturbată, consecințele pot include boli neurodegenerative și cancer. Modul exact în care funcționează MICOS a rămas însă neclar.
O echipă condusă de Evangelia Nathanail, doctorandă în cadrul laboratorului de Biologie Structurală a Proceselor Asociate Membranei, condus de dr. Oliver Daumke la Centrul Max Delbrück, împreună cu Edoardo Rolando, de asemenea doctorand în laboratorul dr. Cecilia Clementi de la Universitatea Liberă din Berlin, a modelat subcomplexul uman Mic60-Mic19, o parte centrală a MICOS.
Simulările lor, publicate în Nature Communications, arată cum structura sa flexibilă traversează intrarea cristelor, permițând moleculelor mici să treacă și blocând proteinele mai mari.
„Studiul nostru nu dezvăluie doar arhitectura moleculară a unei mașinării celulare esențiale, ci arată și cum se pot modela complexe proteice extrem de dinamice care scapă metodelor tradiționale de biologie structurală”, spune Daumke, co-autor senior al studiului.
Un complex proteic în mișcare
MICOS este alcătuit din multiple copii ale mai multor proteine. Componenta sa cea mai mare, subcomplexul Mic60-Mic19, conține o regiune lungă și dezordonată — un segment flexibil fără formă fixă. Această flexibilitate este unul dintre motivele pentru care a fost dificil de imagistat sau modelat.
Pentru a-și construi modelul, echipa a combinat mai multe abordări. Au folosit mai întâi cristalografia cu raze X pentru a capta structura unei secțiuni din Mic60 prezentă doar la animale. Au combinat această structură cu structuri fungice și predicții AI pentru a construi un model virtual al versiunii umane.
Modelul avea însă o slăbiciune majoră: era static, astfel încât nu arăta flexibilitatea subcomplexului. Cu ajutorul laboratorului Clementi, echipa a simulat computațional mișcările subcomplexului Mic60-Mic19. Pentru a testa cât de bine replica modelul lor subcomplexul uman real, l-au comparat cu date structurale din mitocondrii umane furnizate de laboratorul dr. Fan Liu de la Institutul Leibniz de Farmacologie Moleculară (FMP). Au găsit o corespondență de 97%, ceea ce sugerează că modelul lor reflectă îndeaproape structura subcomplexului uman real.
În final, echipa a testat funcția de filtrare a subcomplexului adăugând sfere pentru a simula trecerea proteinelor de diferite dimensiuni. Au descoperit că subcomplexul bloca sferele cu o rază mai mare de 2 nanometri. Regiunile sale dezordonate au fost esențiale pentru această funcție: „Cu o singură structură statică, s-ar putea să nu fi văzut exact cum îndepărtează toate acele sfere”, spune Nathanail. „Exact de aceea am avut nevoie de o abordare care să îl vadă în acțiune.”
„Metodele computaționale produc adesea imagini și videoclipuri impresionante cu mașinării moleculare în acțiune, dar sunt greu de demonstrat experimental”, adaugă Daumke. „Studiul nostru oferă acum o modalitate de a face acest lucru.”
Indicii despre bolile mitocondriale
Mitocondriile sunt esențiale în toate celulele, dar țesuturile care au nevoie de multă energie, cum ar fi mușchii și creierul, sunt afectate în mod special când acestea nu funcționează. Cercetătorii au descoperit că o mutație cunoscută la pacienții cu leziuni ale nervului optic și o tulburare de dezvoltare a creierului alterează nucleul complexului MICOS. Modelul lor oferă o posibilă explicație pentru modul în care mutația cauzează boala.
Confirmarea acestui lucru va necesita observarea întregului complex în acțiune în interiorul mitocondriilor. Până acum, echipa a modelat doar o parte a acestuia.
„Analizăm acum structura mașinăriei din interiorul celulelor și cum se modifică în timpul bolii și al îmbătrânirii”, spune Daumke.
