Cercetătorii elucidează mecanismul prin care celulele își deschid porii nucleari
Celulele organismelor superioare — mamifere, muște sau fungi — își păstrează materialul genetic într-un nucleu protejat de un înveliș format din două membrane suprapuse. Pentru supraviețuire, nucleul trebuie să schimbe constant molecule cu restul celulei, iar acest schimb se realizează prin canale numite pori nucleari, care funcționează ca porți selective pentru transportul proteinelor și al ARN-ului mesager.
Înainte ca un astfel de complex să poată fi asamblat, celula trebuie să deschidă o breșă prin ambele membrane și apoi să sigileze marginile. Modul în care se produce această fuziune a reprezentat mult timp o enigmă pentru biologii celulari.
Două componente esențiale pentru fuziunea membranelor
Echipe de cercetători de la Institutul de Biochimie, conduse de profesorii Ulrike Kutay, Karsten Weis și Madhav Jagannathan, împreună cu colegi de la Universitatea din Fribourg și alți parteneri, au demonstrat pentru prima dată că sunt necesare două instrumente pentru ca cele două membrane ale învelișului să fuzioneze perfect: enzima Torsin-1A și un complex format din mai multe unități CLCC1 la oameni, sau omologii lor fungici Brl1 și Brr6.
Până acum se știa că un defect al Torsin-1A oprește asamblarea porilor nucleari, cu consecințe fatale pentru celulă. Cercetătorii au arătat cum funcționează această cooperare: Torsin-1A se leagă de CLCC1 și ajută mai multe dintre aceste blocuri constitutive să se unească. Enzima însoțește apoi complexul CLCC1 către locul de asamblare a porului pentru a permite fuziunea membranelor.
Un mecanism neașteptat de fuziune
Mecanismul exact al fuziunii i-a surprins pe cercetători. Folosind simulări pe computer, aceștia au emis ipoteza că proteinele CLCC1 — sau rudele lor Brl1 și Brr6 la fungi — formează un canal temporar în interiorul învelișului nuclear. Acest lucru permite moleculelor de grăsime (lipide) să circule prin bistraturi, instabilizând membrana locală și forțând fuziunea celor două membrane nucleare.
„Nu ne așteptam la un astfel de mecanism”, explică Daria Maslennikova, prima autoare a unuia dintre studii, care și-a finalizat doctoratul în grupul de cercetare al Ulrikei Kutay.
Perspective pentru distonia primară
Aceste descoperiri aruncă o lumină nouă asupra distoniei primare (distonia DYT1), o tulburare neurologică de mișcare rară și în prezent incurabilă. La nivel mondial, aproximativ șase persoane din 100.000 sunt afectate. Boala debutează de obicei în copilărie și se manifestă prin spasme musculare dureroase și posturi anormale. Până în prezent, simptomele au fost atenuate doar prin fizioterapie sau injecții cu toxină botulinică.
La persoanele cu distonie primară, o mutație în gena Torsin1A împiedică molecula Torsin1A să funcționeze corect, lăsând complexul CLCC1 cu un suport insuficient. Prin experimente pe musculița de oțet (Drosophila), cercetătorii au arătat că creșterea artificială a nivelurilor de CLCC1 poate corecta defectele care apar, de exemplu, în timpul dezvoltării celulelor germinale.
Motivul pentru care o modificare a genei Torsin-1A provoacă simptome doar la aproximativ o treime dintre purtătorii mutației rămâne neclar, însă cercetătorii speculează că diferențele individuale ale nivelurilor proteinei CLCC1 ar putea contribui la acest lucru.
O abordare terapeutică posibilă
„Această descoperire ne ajută să ne imaginăm o posibilă terapie”, explică profesoara Kutay. O strategie de tratament ar putea consta în stimularea producției de CLCC1 sau în prevenirea degradării proteinei. Această abordare a arătat deja rezultate promițătoare în culturi de celule umane și la musculița de oțet.
Dacă aceste concluzii pot fi transpuse cu succes la oameni trebuie mai întâi evaluat prin studii clinice suplimentare și screening-uri de medicamente.
Avansul științific a rezultat din colaborarea strânsă între grupuri de cercetare de la ETH Zurich, Universitatea din Fribourg, Institutul Paul Scherrer, Laboratorul European de Biologie Moleculară și Universitatea RWTH Aachen. Faptul că descoperiri celulare fundamentale pot conduce la noi terapii subliniază valoarea durabilă a cercetării de bază.
În viitor, echipele intenționează să investigheze și alte rude ale enzimei Torsin1A. Celulele umane conțin și alte torsine ale căror funcții precise rămân necunoscute. Kutay, Weis, Jagannathan și colegii lor, în colaborare cu oameni de știință din domeniul plantelor, își propun să determine dacă molecule și mecanisme similare acționează și la plante.
